Les cancers sont, au moins en partie, des maladies liées à la régulation du cycle cellulaire. 80 % des cancers, y compris les mésothéliomes pleuraux malins (MPM) et d'autres cancers liés à l'amiante, dont une partie des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC), expriment le suppresseur central du cycle cellulaire et de la tumeur, pRb. La progression tumorale dépend alors de façon cruciale de l'inactivation de pRb par ses phosphorylations catalysées par les kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6, qui émergent comme des cibles thérapeutiques majeures pour arrêter spécifiquement la prolifération des cellules cancéreuses ou même induire leur sénescence et leur élimination. Le groupe de Pierre Roger (IRIBHM) a montré que l'activation des différents complexes cycline D-CDK4/6 est un processus particulièrement complexe et a identifié dans différents modèles cellulaires et tumoraux la phosphorylation T172 de CDK4 comme l'étape déterminante de l'activation de CDK4, de l'inactivation de pRb et de la progression du cycle cellulaire tumoral. Dans le cancer du sein, le groupe Roger en collaboration avec l'Institut Bordet (C. Sotiriou) a rapporté que la phosphorylation de CDK4 et une signature d'expression génique de substitution peuvent prédire la sensibilité à l'inhibition de CDK4 par le palbociclib. Parmi tous les types de cancers, les MPM sont le plus souvent affectés (75 %) par des délétions du locus CDKN2A/B codant pour les inhibiteurs de CDK4 p16 et p15.  La NF2 (affectée dans 50% des MPM) régule négativement l'expression de la cycline D1.

Ces deux défauts devraient donc converger pour déréguler l'activité de CDK4 et faire des MPM les meilleurs répondeurs aux médicaments inhibiteurs de CDK4/6. En effet, nous avons montré que les lignées cellulaires de MPM sont très sensibles à l'inhibition de CDK4/6 et que la phosphorylation de CDK4 peut prédire la réponse des cellules de MPM aux inhibiteurs de CDK4/6. La phosphorylation de CDK4 a été détectée dans 80 % des tumeurs d'une cohorte de 47 MPM. L'absence de phosphorylation de CDK4 s'explique principalement par des niveaux élevés de p16/CDKN2A associés à des délétions de RB1. L'inactivation fonctionnelle de la protéine pRb, y compris en réponse à la suractivation de CDK2, a également été associée à une forte expression de p16, à l'absence de phosphorylation de CDK4 et à l'insensibilité au palbociclib dans certaines lignées cellulaires de MPM dérivées de patients. Bien que les anomalies de RB1 soient considérées comme peu fréquentes dans le MPM (Bueno, Hmeljak), une détection IHC particulièrement élevée de p16 a été précédemment rapportée dans 17% des 88 MPM (Jennings).

L’objectif du projet est d'étendre la caractérisation des tumeurs à taux élevé de p16/CDKN2A pour confirmer que les défauts de RB1 sont un mécanisme de résistance des MPM aux inhibiteurs de CDK4/6 et pour identifier d'autres mécanismes possibles de résistance (amplification de CCNE1, ...). Pour cela des échantillons issus du projet MESOMICS sont demandés à la Mesobank.

En interrogeant ces échantillons avec de marqueurs IHC p16, KI67 et l’ histotype, nous pourrions déterminer de MPMs caractérisés par une très forte coloration p16, qui seraient donc intrinsèquement résistants à l'inhibition de CDK4/6. Nous pourrions également déterminer si de telles tumeurs sont enrichies dans un histotype particulier.

L’équipe du Pr Xavier Bisteau à l’Université Libre de Bruxelles est le resposable de traitement global des données.