Description grand public :

Cette étude vise à corréler les niveaux de la protéine BMPR1A et de l’expression du gène BRCA1 dans des tumeurs triples négatives du sein mutées ou non sur BRCA1. La perte ou diminution de fonction du gène BRCA1 étant un facteur de risque majeur dans la survenue de cancers du sein triple négatifs, cette étude vise à identifier un nouveau mécanisme de perte de fonction de BRCA1 liée à une augmentation de BMPR1A. Cette étude pourrait conduire à étendre le nombre de patientes éligibles aux traitements par les inhibiteurs de PARP qui ont fait leurs preuves dans les cas de tumeurs mutées pour BRCA1.

Description détaillée :

Les cancers du sein triple négatifs, dont la grande majorité appartient au sous-type moléculaire basal, sont ceux présentant le plus mauvais pronostic, entre autres dû à l’absence jusqu’à récemment de thérapies ciblées. Le facteur de risque majeur pour la survenue de ces tumeurs est la présence de mutations germinales du gène BRCA1. BRCA1 est un acteur majeur de la réparation des cassures double brin de l’ADN par le mécanisme de la recombinaison homologue. Sa déficience entraîne notamment une instabilité génomique, constituant un terrain favorable à l’apparition de mutations oncogéniques. Cette déficience en recombinaison homologue, appelée également BRCAness, peut être provoquée par de multiples mécanismes ciblant BRCA1 ou d’autres gènes impliqués dans la recombinaison homologue. En effet, en plus des mutations germinales ou somatiques affectant le gène BRCA1, sa fonctionnalité peut également être altérée par des mécanismes épigénétiques ou de régulation transcriptionnelle ou post-transcriptionnelle. En clinique, les patientes porteuses de mutations BRCA1 germinales présentant un cancer du sein triple-négatif peuvent être traitées avec des inhibiteurs de PARP, qui vont induire une accumulation de cassures doubles brins suite à l’inhibition de la réparation des cassures simple brins. Les cellules tumorales homozygote BRCA1-, déficientes pour la recombinaison homologue et incapables de réparer correctement cet afflux de cassures double brins vont alors mourir, contrairement aux tissus seins qui sont BRCA1- hétérozygotes. Dans ce contexte, l’identification de nouveau mécanismes pouvant conduire à une situation de BRCAness semble importante pour identifier des tumeurs qui pourraient répondre aux inhibiteurs de PARP même en l’absence du mutations BRCA1. Nous avons mis en évidence en utilisant un modèle de cellules souches mammaires humaines non transformées que l’activation de la signalisation BMP4/BMPR1A (ajout de la cytokine BMP4 exogène ou surexpression de son récepteur BMPR1A) induisait une répression transcriptionnelle de l’expression de BRCA1. Cette diminution de l’expression de BRCA1 s’accompagne d’une déficience en recombinaison homologue objectivée entre autres par une sensibilité accrue aux inhibiteurs de PARP et une instabilité génomique augmentée. Ces observations suggèrent qu’une dérégulation de la signalisation BMP4/BMPR1A pourrait induire une BRCAness dans les cellules souches mammaires, potentiellement à l’origine de tumeurs du sein triple-négatives. Dans le but de tester la validité de cette hypothèse dans des tumeurs primaires, nous désirons mesurer dans des tumeurs du sein triple négative sans mutations du gène BRCA1 les niveaux d’expression de BMP4, BMPR1A et BRCA1. Nous disposons déjà des mesures de l’expression de BMP4 et BMPR1A par IHC dans un panel de tumeurs triples négatives mutées ou non pour BRCA1. Nous avons maintenant besoin d’extractions d’ARN sur les blocs correspondant pour mesurer le niveau de transcrit BRCA1. Si notre hypothèse est juste nous attendons une corrélation inverse entre les niveaux de BMP4 et/ou BMPR1A et de BRCA1.