Description grand public :

Dans une cohorte de patientes atteintes de cancers du sein, nous allons souhaitons valider l’utilisation de cinq gènes spécifiques comme test pronostique, en combinaison avec les autres facteurs de risque connus, pour mieux identifier les patients à haut risque de rechute dans le sous-type moléculaire luminal-A qui est habituellement considéré de pronostic favorable.

Description détaillée :

Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme en termes d'incidence et il constitue, de par sa gravité, un problème de santé publique. Les stratégies de traitement du cancer du sein dépendent des sous-types moléculaires et histopathologiques. Des analyses de profils d'expression de gènes ont permis l'identification de quatre sous-types moléculaires principaux du cancer du sein, appelées parfois les sous-types intrinsèques : luminal-A, luminal-B, HER2-enriched et basal-like (Sørlie et al. 2001 PMID 11553815). Ces sous-types moléculaires sont similaires aux immunophénotypes des cellules cancéreuses déterminés selon des critères histopathologiques. Le sous-type luminal-A se caractérise par une forte expression de gènes associés à l'activité des récepteurs d'œstrogènes et, en même temps, à une faible expression de gènes associés à la prolifération et au récepteur HER2. Le sous-type luminal-B se caractérise par un statut ER positif et une expression plus élevée que dans le type luminal-A de gènes associés à la prolifération évaluée par le marquage Ki-67. Le sous-type moléculaire « HER2-enriched » se caractérise par une surexpression de HER2 combinée à l'absence d'ER et de PR. Le sous-type basale-like est similaire au cancer triple négatif en raison de l'absence de récepteurs d'œstrogènes et de progestérone et du manque d'expression du récepteur HER2. La transformation des cellules cancéreuses est accompagnée d’une perturbation majeure du génome et de son système de signalisation, l’épigénome, qui régule le niveau d’expression des gènes. Les travaux de l'équipe « Régulations épigénétiques »" de l'Institut pour l’Avancée des Biosciences (IAB) ont démontré que toutes les tumeurs malignes subissent ces dérégulations épigénétiques et activent de façon aberrante des gènes spécifiques de la lignée germinale mâle, du placenta et des cellules embryonnaires souches, qui doivent être normalement silencieux dans les tissus sains somatiques. L’activation ectopique de certains gènes dans les tumeurs est significativement associée à un pronostic vital défavorable des patients. Ainsi, ces gènes représentent des biomarqueurs pronostiques potentiels dont le statut d’activation (OFF/ON) de la tumeur permet de prédire la probabilité de survie de chaque patient individuellement. L’équipe « Régulations épigénétiques » de l’IAB a développé une approche bioinformatique originale, basée sur le machine learning, pour découvrir systématiquement de nouveaux biomarqueurs prognostiques dans différents types de cancers à partir des données d’expression de gènes, en se basant sur le phénomène d’expressions ectopiques. Cette stratégie a déjà conduit à la découverte de biomarqueurs pronostiques dans plusieurs pathologies malignes : le cancer du poumon (Rousseaux et al. 2013 PMID 23698379 ; Le Bescont et al. 2015 PMID 24512221), les lymphomes (Emadali et al. 2013 PMID 23828858), les leucémies aigues lymphoblastiques (Wang et al. 2015 PMID 26001296 ; Peng et al. 2022 PMID 35751016) et le cancer oropharyngé (Bourova-Flin et al. 2021 PMID 34290392). Récemment, nous avons appliqué avec succès cette approche au cancer du sein (Jacquet et al. 2023 PMID 37592220). En utilisant les données transcriptomiques dans huit cohortes publiques du cancer du sein, avec plus de 3500 échantillons au total, nous avons identifié cinq gènes spécifiques des cellules embryonnaires souches, DNMT3B, EXO1, MCM10, CENPF et CENPE, dont l’activation aberrante dans les tumeurs était associée, de manière robuste, significative et reproductible, à un risque de rechute de la maladie. Sur la base de ces résultats, nous avons combiné les cinq biomarqueurs pour créer un nouvel outil pronostique, le Gene Expression Classifier (GEC), qui stratifie les patientes en fonction du nombre de gènes activés dans le panel GEC. Une analyse multivariée a démontré que le GEC apporte une information significative et complémentaire pour prédire le risque de rechute par rapport à d’autres facteurs de risque déjà connus dans la pratique clinique, tels que le sous-type moléculaire, l'âge du patient et le stade de la tumeur. Cela signifie que le panel GEC peut être utilisé en combinaison avec ces facteurs pour affiner le pronostic individuel de chaque patient. En particulier, le panel GEC permet d’identifier les patients à haut risque de rechute dans le sous-type moléculaire luminal-A du cancer du sein, qui est habituellement considéré de pronostic favorable. En plus, grâce au GEC identifié, nous avons pu définir les profils moléculaires des tumeurs particulièrement agressives, qui présentent des caractéristiques des cellules germinales mâles, avec une signature métabolique particulière, associée à un enrichissement génique pro-métastatique et pro-prolifération. L’objectif principal de ce projet consiste à valider la nouvelle signature pronostique GEC dans une étude multicentrique française par la technologie RT-qPCR sur des échantillons tumoraux de cancer du sein, et de proposer ainsi un test pronostique robuste, applicable à tous les patients, avec une possibilité de réalisation décentralisée en pratique clinique à moindre coût.