Contexte :

Le traitement par Lutécium (Lu-177) oxodotréotide (LuPRRT) est un traitement efficace des patients avec des tumeurs neuroendocrines intestinales (TNE) de grade 1 ou 2 métastatiques et non opérables (validé par l’étude NETTER-1 (Strosberg, NEJM, 2017)), mais la tolérance ainsi que les réponses radiologiques et cliniques à court et long terme sont très variables et le bénéfice clinique à 5 ans n’est pas conservé (Strosberg, Lancet Oncol. 2021).

L’AMM du Lu-177 oxodotréotide repose sur un schéma standard en posologie et étalement.

Une « personnalisation » du schéma thérapeutique, comme une adaptation de la posologie ou du fractionnement, serait un levier d’amélioration de l’efficacité du traitement.

La question essentielle est de disposer de critères fiables et simples d’emploi sur lesquels faire reposer cette approche personnalisée.

Plusieurs biomarqueurs sont actuellement proposés pour prédire l’efficacité du LuPRRT pour les TNE. On peut citer le NET test et PPQ qui sont basés sur des scores prenant en compte l’analyse des transcrits sur des prélèvements sanguins (Bodei, 2016-2019) ou le NETPET score basé sur une évaluation visuelle des fixations des lésions en TEP aux analogues de la somatostatine et en F-18 FDG (Chan, 2017 ; 2022).

Ces marqueurs ne sont malheureusement pas transposables en pratique clinique courante en raison (i) de leur coût (Analyse des transcrits ≥ 1000 euro/sujet. 2 TEP/TDM sériés ≥ 1000 euro/sujet), (ii) du temps nécessaire pour réaliser les analyses (iii) de la variabilité analytique des méthodes.

Nous souhaitons évaluer des paramètres cliniques et d’imagerie d’interprétation simple et rapide pour lesquels des données de la littérature montrent un lien avec l’évolution des patients porteurs d’une TNE après une thérapie par Lu-177 DOTATATE®. Il s’agit :

1. de l’index basé sur l’inflammation (Inflammation Based Index ou IBI). Cet index est calculé à partir des valeurs de la protéine C réactive et de l’albuminémie (un score 0 est donnée si les valeurs de CRP (protéine C réactive) et de l’albumine sont dans les normes du laboratoire ; un score de 1 si l’un des deux marqueurs est élevé et 2 si les deux sont élevés).

Il est connu que le microenvironnement tumoral modulé par la fonction des cellules inflammatoires joue un rôle dans la tumorigenèse.

La protéine C réactive module également les réponses immunoadaptatives, ce qui pourrait expliquer la réponse à la thérapie radiosensibilisante, cytotoxique par Lu-177 oxodotréotide. Il a été montré que, le score IBI semble plus relevant pour caractériser la dédifférenciation et le caractère plus agressif des TNE métastatiques (Zou, Curr Oncol, 2019) par rapport aux autres scores biologiques (taux de leucocytes totaux, les rapports plaquettes/neutrophiles, neutrophiles/leucocytes, plaquettes/leucocytes, l’index de nutrition, etc.).

Le score IBI a été utilisé avec succès comme marqueur de réponse à la chimio embolisation des hépatocarcinomes (Pinato, J Hepatol, 2012).

Les données publiées chez les patients traités par LuPRRT pour des TNE métastatiques non opérables, tout grade et étiologie digestive confondues montrent que le score IBI semble capable de prédire la survie sans progression (SSP) et la survie globale (Wiese; JCEM, 2016; Black, JCEM, 2019; Pauwels, AJNMMI, 2022).

En effet, Black et al (JCEM, 2019) ont démontré sur une cohorte de 55 patients avec TNE de diverse étiologies et grades que l’évaluation dynamique au cours LuPRRT est associé à la survie sans progression et à la survie globale avec une analyse décisionnelle montrant que, si la décision de traiter par LuPPRT était prise selon IBI, il y aurait un impact potentiel sur la prise en charge des patients.

2. Des paramètres simples de caractérisation visuelle de l’hétérogénéité tumorale lors de l’évaluation TEP TDM au Ga-68 DOTATOC comme examen préliminaire théranostique, nécessaire pour évaluer l’éligibilité de la mise en place d’une thérapie par Lu-177 DOTATATE®.

Une publication de Graf et al (EJNMMI, 2020) a montré qu’une évaluation visuelle de l’hétérogénéité lésionnelle en TEP TDM au Ga-68 DOTATOC était corrélée à la progression et à une altération de la survie.

Utilisant un score visuel de l’hétérogénéité lésionnelle en TEP TDM au Ga-68 DOTATOC selon Tixier et al. (JNM ; 2014) on a pu montrer sur une étude rétrospective réalisée chez 38 patients, avec TNE intestinale grade I-II traités par Lu-177 DOTATATE®, qu’un score IBI bas est associé à une survie sans progression plus longue, que l’homogénéité des lésions (soit un score visuel bas) est associée à une meilleure survie et qu’un score composite basé sur ces deux élément d’évaluation simple et pragmatique, pourrait être utilisé en soins courants.

Objectif principal :

Explorer de manière rétrospective si la valeur du score IBI avant traitement et au moment de la progression associée à une évaluation visuelle et qualitative de l’hétérogénéité tumorale avant LuPRRT sur la TEP TDM au Ga-68 DOTATOC, permet de stratifier les patients en terme de survie sans progression et de survie globale.

Objectifs secondaires :

- Evaluer l’impact médico-économique sur des courbes de décision du score IBI Baseline et lors d’une progression RECIST avérée ainsi que de l’hétérogénéité tumorale.

- Evaluer l’intérêt d’un score composite pour stratifier les patients.

- Evaluer d’autres paramètres simples comme l’index de dispersion ou l’étendue de la maladie métastatique et sa corrélation à la survie des patients.

- Evaluer si le volume tumoral fixant en Ga-68 DOTATOC pré-thérapeutique calculé avec le logiciel LifeX est associée à la survie sans progression ou globale des patients en tenant en compte de plusieurs algorithmes de segmentation.

- Evaluer le rôle des paramètres d’hétérogénéité tumorale de type paramètres de texture de premier et de deuxième ordre sur 1 à 3 lésions cibles par patient et évaluer la corrélation avec les paramètres clinico-biologiques, la réponse au traitement à 12 mois, et la survie sans progression et survie globale.