Le cancer prostatique métastatique réfractaire à la castration (mCRPC) représente un défi thérapeutique majeur en oncologie.

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) par Lu-177 PSMA-617 (Lu-PSMA) est un traitement injectable organisé sous forme d’un schéma fixe de 6 injections espacé de 6 semaines,   qui délivre localement à bas débit de dose plusieurs Gray au niveau des tissus surexprimant l’antigène membranaire spécifique prostatique (PSMA) et qui a montré lors de l’essai de phase III VISION des réponses objectives chez 40% des patients évolutifs et un bénéfice sur la survie globale comparativement aux traitements standards (Sartor, NEJM, 2021). C’est une thérapie prometteuse à laquelle les patients français ont pu avoir accès grâce à un accès précoce depuis 2022 ; du fait de son succès, le Lu-177 PSMA-617 a obtenu l’AMM depuis avril 2025 avec un ASMR à III.

Comme plus de la moitié des patients présentent une maladie qui progresse avant, lors du 6ème cycle d’administration, ou dans les 4 mois qui suivent le schéma d’un premier cycle de 6 administrations de Lu-177 PSMA, l’identification des biomarqueurs de progression (soit des biomarqueurs pronostiques) permettra de mieux sélectionner les patients. 

L’identification des biomarqueurs pouvant prédire la réponse ou le contrôle de la maladie sous Lu-177 PSMA permettra aussi de mieux identifier les patients qui pourraient être les meilleurs candidats pour Lu-177 PSMA.

A ce jour, les données de la littérature en oncologie et en oncologie prostatique suggèrent l’intérêt de l’exploration de plusieurs marqueurs biologiques détectables dans le sang circulant qui pourraient avoir un rôle pronostic ou prédictif pour la thérapie par Lu-177 PSMA : le rapport neutrophiles/lymphocytes, plaquettes /lymphocytes, l’index basé sur l’inflammation (Sahin E, Med (Baltimore)2023 ; Widjaja, L EJNMMI, 2021, Stangl-Kremser J, Prostate 2023 ; Cupp, MA, BMC Med 2020) qu’on peut facilement explorer en soins courants sur des prises de sang sériées.

L’évaluation de la fraction de ctDNA et les modifications de certaines gènes en lien avec  les gènes de réparation de l’ADN (BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, CDK12, etc.) , de gènes suppresseurs de tumeurs (PTEN ; RB1, TP53) ou d’autres gènes comme les amplifications de AR, FGFR1, TET2 ou AKT, permettent d’identifier des modifications dans l’expression des mutations des gènes en lien avec la réponse ou la résistance au Lu-177 PSMA (Sixou, Vija, Keller, en cours de rédaction ; Beltran et al, Frontiers in Oncology, 2025).

De plus, grâce à un séquençage réalisé à différentes profondeurs, il est possible d’identifier des mutations dans les cellules tumorales circulantes mais également des mutations d’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) (détection des mutations somatiques dans au moins 4% des cellules sanguines. Présente chez 10-20% de plus de 70 ans la CHIP est associée à un haut risque de maladies cardiovasculaires et inflammatoires (Jaiswal &Ebert, 2019)).

Des études récentes suggèrent que la CHIP pourrait influer sur la réponse aux traitements anticancéreux via l’initiation et/ou l’entretien d’un environnement inflammatoire chronique et une immunosuppression (Trowbridge, Starczynowski, 2021).

Il a été également récemment décrit que la présence d’une CHIP dans les macrophages infiltrant la tumeur augmente l’agressivité tumorale, pour plusieurs types de cancer, y compris les cancers prostatiques (Pich, NEJM, 2025 ; Jensen, 2024), ainsi que la résistance aux traitements anti cancéreux, en remodelant l’environnement tumoral (Trowbridge, 2021 ; Tiedje, 2024). Leur détection dans le sang périphérique est fortement corrélée à leur présence dans la tumeur (Pich, NEJM, 2025).

L’étude française HEMATOTE-2 a récemment révélée une augmentation significative de la fréquence des mutations de CHIP après une RIV par Lu-177 DOTATATE® chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine (Loyaux, ENETS, 2025), suggérant une sélection clonale des cellules mutées, indépendamment de l’âge et des autres thérapies reçues.

Nous émettons l’hypothèse qu’un traitement par Lu-177 PSMA chez les patients atteints de mCRPC favoriserait la sélection des clones des cellules tumorales mais aussi des cellules myéloïdes mutées modulant ainsi le microenvironnement tumoral et participerait à l’apparition d’une résistance thérapeutique.

L’objectif principal de cette étude est de réaliser une étude descriptive sur les critères suivants :

• Les ratios neutrophiles/lymphocytes, plaquettes /lymphocytes
• L’index basé sur l’inflammation (albumine 0/1, protéine C réactive 0/1) : avant la première injection de Lu-177 PSMA et avant chacune des injections suivantes, puis 3 à 4 semaines après la dernière injection administrée (soit à la fin des 6 injections ou à la progression)
• Le pourcentage d’ADN circulant
• La charge mutationnelle sur ctDNA dans des prélèvements sanguins MSK demandés lors de la prise en charge en soins courants.
• La détection et description des mutations en lien avec une CHIP sur les lignées myéloïdes détectées dans le sang circulant et la caractérisation du profil de ces mutations chez des patients traités pour un mCRPC par Lu-177 PSMA-617.

Les objectifs secondaires sont les suivants :

• Evaluer la survenue post traitement d’une sélection clonale, en comparant le profil mutationnel des patients avant versus après une thérapie par Lu-PSMA-617 à la fois dans les cellules tumorales et les cellules sanguines détectées dans le sang circulant.
• Si un profil mutationnel apparaît avant ou post traitement, nous évaluerons l’association avec la résistance au traitement par Lu-177 PSMA-617.