Les carcinomes anaplasiques de la thyroïde (CAT) sont un groupe histologiquement hétérogène de tumeurs malignes se développant aux dépens des cellules de souche folliculaire de la thyroïde. Ils sont caractérisés par la prolifération de cellules indifférenciées. 

C’est une forme particulièrement rare de cancer de la thyroïde (1 à 2 % d’entre eux). On en dénombre 60 à 100 cas chaque année en France. Ce sont des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les ressources thérapeutiques sont pauvres. 

Le diagnostic est posé dans plus de 90% des cas à un stade localement avancé ou métastatique où une prise en charge chirurgicale n’est plus envisageable d’emblée. 

A ces stades, les médianes de survie sont respectivement de 11,4 mois et de 4,6 mois (Factors Associated with Survival in Anaplastic Thyroid Carcinoma: A Multicenter Study from the ENDOCAN-TUTHYREF Network. Janin A et al. 2023).

Actuellement, selon les recommandations Françaises, le traitement de première ligne repose sur la présence ou non d’une mutation de BRAF (15-20% des patients en Europe) permettant l’accès à des thérapies ciblées. 

Dans les autres cas un traitement par chimiothérapie à base de taxane ou d’anthracycline associé à un sel de platine en association avec une radiothérapie concomitante ou séquentielle est généralement proposé. Ce n’est qu’à partir des lignes ultérieures que l’immunothérapie est apparue comme une option thérapeutique. Deux anticorps inhibant PD-1 ont obtenu des résultats encourageants, le spartalizumab (Capdevila J., et al. PD-1 Blockade in Anaplastic Thyroid Carcinoma. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol) et le Pembrolizumab (Hatashima A, et al. An Evaluation of Clinical Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors for Patients with Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2022 Aug). 

Plusieurs caractéristiques des CAT permettent de justifier de l’intérêt porté à l’immunothérapie : Le microenvironnement tumoral, riche en cellule immunitaire (macrophages notamment), l’expression de PDL1 avec des scores TPS > 5% dans presque 80% des CAT (Adam P., et al. FGF-Receptors and PD-L1 in Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Cancer: Evaluation of the Preclinical Rationale. Front. Endocrinol. 2021), la charge mutationnelle élevée en partie liée à l’instabilité micro satellitaire toutes deux prédictives de l’efficacité de l’immunothérapie (Rocha ML, et al. The prevalence of DNA microsatellite instability in anaplastic thyroid carcinoma - systematic review and discussion of current therapeutic options ; Pozdeyev N., et al. Genetic Analysis of 779 Advanced Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancers. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2018)

Ces résultats restent limités en monothérapie probablement en partie lié au délai d’action de cette classe thérapeutique, plus longue, contrastant avec l’agressivité des CAT.

Les antiangiogéniques constituent une classe thérapeutique également évaluée en monothérapie dans les CAT, en se basant sur leur efficacité dans les carcinomes thyroïdiens plus différenciées. Malheureusement leur efficacité et leur profil de tolérance (saignements, fistules trachéales) limitent également leur place en monothérapie. (Huang D, et al. Efficacy and Safety of Lenvatinib in Anaplastic Thyroid Carcinoma: A Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 30)

La combinaison de ces deux classes a déjà été étudiée dans d’autres localisations tumorales (endomètre, rein) avec une certaine efficacité. Les effets immunomodulateurs du Lenvatinib, combinés à la réactivation immunitaire des inhibiteurs de points de contrôle semblent avoir un effet synergique rendant leur association plus prometteuse que leur utilisation en monothérapie. 

Une étude clinique de phase II sur 6 patients atteints de CAT a obtenu des résultats encourageants après un traitement par Pembrolizumab et Lenvatinib (Dierks C, et al. Combination of Lenvatinib and Pembrolizumab Is an Effective Treatment Option for Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2021 Jul;31). 

L’étude ATLEP qui en découle, montre dans ses résultats initiaux sur 27 patients atteint d’un CAT pré-traité, une réponse objective chez 52% des patients, une survie sans progression médiane de 10 mois et une survie globale médiane de 11 mois. Une partie de la population étudiée semble également longue répondeuse (jusqu’à 25% des patients sont en vie à 2 ans).

Ces résultats ont poussé certains cliniciens à débuter cette association en première ligne chez leurs patients atteint d’un CAT.

L’objectif de ce travail est d’évaluer l’efficacité de cette utilisation précoce ou lors de lignes ultérieures en situation de vraie vie.