Etude internationale n’impliquant pas la personne humaine, multicentrique et rétrospective de type cohorte associée à une collecte de données cliniques et matériel biologique tumoral.
Le carcinome à cellules claires de l’ovaire (CCCO) est un sous-type de cancer épithélial de l’ovaire. Les stades avancés de la maladie sont de mauvais pronostic et résistent aux traitements conventionnels sans autre alternatives à ce jour.
Si les CCCO sont des tumeurs rares de l’ovaire dans la population caucasienne, retrouvés dans environ 5% des cas de cancers ovariens, ils sont retrouvés chez 1 patiente sur 4 dans la population japonaise.
Grâce à l’étude CLODINE, nous voulons étudier la composante immunologique, au rôle important dans le développement tumoral, ainsi que la génétique des CCCO (Whole Exome Sequencing, RNA-seq, analyse du méthylome, analyses de marquages immunofluorescents par microscopie) afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou des mécanismes de résistances aux traitements.
Grâce à un partenariat avec des centres français et une collaboration avec le Saitama Medical University from Japan, nous pourrons comparer des échantillons normaux et tumoraux de patientes japonaises et caucasiennes atteintes de CCCO.
Les résultats obtenus permettront aux communautés médicales et scientifiques d’élaborer de nouveaux projets de recherche et essais cliniques dans le but de mieux comprendre cette maladie rare, sans traitement efficace à ce jour, et d’améliorer le traitement de ces patientes.
Hypothèse : Nous émettons l’hypothèse que des différences moléculaires et immunitaires seront trouvées entre les CCCO des populations japonaises et caucasiennes permettant d’expliquer cette différence d’incidence mais aussi d’identifier des mécanismes de réponse aux traitements et de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.
Objectif principal : Analyse et comparaison moléculaire et immunitaire des CCCO des patientes européennes et japonaises.
Objectifs secondaires :
- Classification des CCCO selon leur profil immunologique, génétique, transcriptomique et de méthylation
- Identification de facteurs de pronostic de la pathologie
- Identification d’altérations de voies spécifiques incluant des gènes déjà identifiés dans la littérature ainsi que les mécanismes de résistance aux chimiothérapies et/ou aux immunothérapies
- Identification des meilleurs candidats pour l’immunothérapie combinée ou des thérapies spécifiques
Directeur Général
Le projet CLODINE nécessite l’utilisation de matériels biologiques prélevés au cours du soin (France et Japon) :
- Blocs tumoraux de paraffine (FFPE) ou coupes de tumeurs en paraffine sur lames
- Echantillons tumoraux et normaux congelés ou extractions d’ADN et d’ARN d’échantillons tumoraux et normaux congelés
- Données cliniques d’intérêt des patientes atteintes de CCCO pour qui nous avons les échantillons
La gestion des échantillons :
Sera assurée par la plateforme PGEB du Centre Léon Bérard (accord déjà obtenu). Ce projet se fera en collaboration avec le Dr. Kosei Hasegawa, du Saitama Medical University of Japan, disposant d’extractions d’ADN (échantillons tumoraux et normaux) et d’ARN (échantillons tumoraux) de 72 patientes japonaises atteintes de CCCO. Une étude de faisabilité dans les centres français nous a permis d’identifier à ce jour plus de 55 échantillons de patientes caucasiennes atteintes de CCCO. Nous attendons entre 70 à 80 échantillons français pour parfaire la cohorte. En date de juillet 2022, nous avons reçu au CLB 31 échantillons normaux congelés, 128 échantillons tumoraux congelés et 174 échantillons tumoraux fixés. Ce chiffre va augmenter car il nous manque recevoir les échantillons de 3 centres mais sommes au-dessus de nos objectifs.
Les patientes pouvant être incluses dans l’étude CLODINE devront répondre aux critères de sélection suivants :
Critères d’inclusion :
- Patientes majeures (âge supérieur ou égal à 18 ans)
- Confirmation histologique du diagnostic d’un CCCO
- Disponibilité du matériel tumoral prélevé entre 2000 et 2020 (échantillon tumoral congelé et bloc FFPE disponibles, en pré-chimiothérapie dans la mesure du possible)
- Disponibilité de matériel normal associé (sang ou tissu congelé)
Critères d’exclusion :
- Non disponibilité de l’échantillon tumoral
- Refus de la patiente
- Patiente enceinte ou allaitante
Pour les patientes vivantes : Notification d’information pour les patientes ayant à disposition du tissu tumoral fixés et/ou congelés leur permettant de déclarer leur non opposition dans un délai de 1 mois après la réception de la notice. Au-delà de ce délai, les patientes sont incluses dans l’étude.
Notice d’information avec consentement éclairé pour les patientes ayant à disposition du tissu tumoral fixé, congelé et du tissu sain congelé apparié à des fins d’analyses génétiques.
Dans le cas où les patientes ont signé un formulaire au sein de leur centre de soin stipulant que leurs échantillons tumoraux pourront être utilisés à des fins de recherche et/ou que de la recherche génétique pourra être faite, nous adaptons l’information des patientes et demandons uniquement aux centres de leur envoyer la notice d’information de l’étude CLODINE.
Pour les patientes décédées : Vérification de la non opposition sur l’utilisation ultérieure de leurs données à des fins de recherche scientifique ou médicale. Une dérogation CPP a été obtenue le 16/02/2022 portant le N°Eudract 2022-A00037-36 permettant de réaliser les analyses génétiques sur le tissu sain congelé apparié à la tumeur congelée en cas de décès de la patiente ou si celle-ci est perdue de vue.
Recherche scientifique menée dans l’intérêt légitime de lutte contre le cancer (articles 6.1.f et 9.2.j du Règlement (UE) n° 2016/679)
Pr. Isabelle Ray-Coquard, Investigateur Principal, Département d’Oncologie Médicale du Centre Léon Bérard (CLB) à Lyon
Equipes internes au CLB
- Equipe EMS : coordination administrative, financière et scientifique du projet
- Equipe DRCI : gestion des analyses statistiques et de la base de données
- Plateforme de Gestion des Echantillons Biologiques (PGEB) : gestion des échantillons
- Service juridique au service de la DRTI : gestion des contrats
- Equipe « Ciblage de la tumeur et de son environnement immunitaire » dirigée par Dr. Christophe Caux, CRCL : réalisation des marquages immunologiques et analyses par microscopie, analyses immunologiques
- Plateforme de génomique des cancers : réalisation des techniques de Whole Exome Sequencing (WES), RNA-seq et analyse du méthylome
- Plateforme de Bio-informatique Gilles Thomas : analyses bio-informatiques
Equipes externes au CLB
Centres français participants au projet: établissements hospitaliers français appartenant au groupe GINECO (Groupe d’Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du sein)
1) Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP, APHP), Paris
2) Institut Curie, Paris
3) Institut Paoli-Calmettes (IPC), Marseille
4) Institut du Cancer de Montpellier (ICM), Montpellier
5) Institut Bergonié, Bordeaux
6) Institut de Cancérologie de Lorraine (ICL), Nancy
7) Centre François Baclesse, Caen
8) Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT), Toulouse
9) Institut Cochin (APHP), Paris
10) Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon, Paris
11) Institut Gustave Roussy (IGR), Villejuif
12) Hospices Civils de Lyon (HCL), Lyon
13) Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Limoges
14) Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand
15) Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Besançon
16) Centre Oscar Lambret, Lille
17) CRLCC Centre Georges François Leclerc (CGFL), Dijon
18) Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Poitiers
19) Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Rennes et CRLCC Centre Eugène Marquis, Rennes
20) Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO) – Centre René Gauducheau, St Herblain
- Equipe « Immunité anti-tumorale et immunothérapie » dirigée par Pr. Maha Ayyoub avec la participation du Dr. Alejandra Martinez, membre de l’équipe: réalisation des marquages immunologiques et analyses par microscopie, analyses immunologiques
- Dr. Kosei Hasegawa, Saitama Medical University of Japan, Department of Obstetrics and Gynecology : envoi des échantillons normaux/tumoraux des patientes japonaises atteintes de CCCO, participation aux réunions scientifiques
L’ensemble des documents inhérents à l’étude (protocole, note d’information,…) ainsi que la base de données de l’étude seront conservées par le Centre Léon Bérard deux ans après la dernière publication puis archivés (après publication des résultats) pour une durée minimale de 15 ans, soit dans les locaux du Centre Léon Bérard, soit auprès d’un prestataire spécialisé dans l’archivage médicale.