Une polychimiothérapie (CT) néoadjuvante comportant de façon séquentielle un sel de platine + un taxane puis une anthracycline + du cyclophosphamide, combinée au pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1, représente aujourd’hui le standard thérapeutique, dès le stade II, des cancers du sein « triple négatifs » (TNBC). Malgré tout, ces derniers restent associés à un risque de récidive précoce relativement élevé et, après rechute, le pronostic est sombre. Il est également établi que la qualité de la réponse histologique après un traitement néoadjuvant par CT seule +/- pembrolizumab est un biomarqueur de survie sans événement (SSE) comme de survie globale (SG). En effet, les patientes en réponse histologique complète (RHC) ont un très faible risque de rechute et une excellente survie. Bien que les taux de RHC ou quasi complète (RCB 0/I) avec l’association CT + pembrolizumab soit proche de 75%, 25% des patientes ont une réponse histologique de mauvaise qualité (RCB-II/III) témoignant d’une résistance à la fois à la CT mais aussi à l’immunothérapie (IT). Les taux de SSE à 3 ans sont respectivement de 75% et 26% en cas de réponse RCB-II et III . Pour ces patientes, de nouvelles options thérapeutiques sont indispensables. De plus, les cliniciens manquent cruellement de biomarqueurs pour prédire la sensibilité/résistance à ce traitement.

Dans ce programme, nous émettons l’hypothèse qu’un facteur de réponse au stress réplicatif, appelé ADN polymérase thêta (POLQ) qui est aussi un facteur limitant une voie de l’immunité cellulaire (la voie cGAS-STING) en réponse au stress puisse être impliqué dans l’agressivité et la résistance de ces TNBC.

Nous émettons les hypothèses suivantes :

- la présence accrue de POLQ, en tant que facteur majeur de réponse au SR pourrait diminuer l’efficacité de la CT génotoxique utilisée dans les TNBC, notamment au carboplatine.

- le rôle de POLQ dans la modulation de l’immunité cytosolique cGAS-STING pourrait aussi influencer la réponse des TNBC au pembrolizumab.

Si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques (actuellement en cours de développement en phase clinique précoce), constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Toutefois, avant d’étudier l’impact du niveau d’expression de POLQ dans la sensibilité aux CT et à l’IT, il est nécessaire de valider une méthodologie de mesure robuste et adaptée à la pratique quotidienne de son niveau d’expression. Nous allons comparer le gold standard (RNAseq) à des techniques alternatives (RNAscope et immunohistochimie (IHC)) sur des tissus humains afin d’avoir une idée du niveau d’expression de POLQ dans les TNBC ainsi que de la cinétique au cours du traitement néoadjuvant en cas de mauvaise réponse.

Notre travail a pour but de valoriser une cohorte existante afin de développer une méthodologie de mesure robuste du niveau d’expression de POLQ, potentiellement impliqué dans la résistance au traitement par CT + pembrolizumab, sur des échantillons de TNBC mais également d’avoir une idée de son niveau d’expression dans les TNBC ainsi que de la cinétique d’expression sous l’effet d’un traitement par CT + IT.

Nous envisageons ensuite d’étendre nos travaux sur une cohorte bien plus importante et multicentrique. A terme, si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques, actuellement en développement clinique, constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Si nous parvenons à une évaluation robuste et adaptée à la pratique courante du niveau d’expression de POLQ, nous pourrions disposer d’un test compagnon de développement des inhibiteurs de POLQ.