L’objectif de notre projet est de déterminer si le ciblage de l’activité des protéines arginines méthyltransférases (PRMTs) par des inhibiteurs spécifiques (PRMTi), pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique visant à sensibiliser les tumeurs mammaires triple-négatives (TNBC) aux thérapies anti-cancéreuses induisant des cassures double-brin de l’ADN (DSBs) pour prévenir la survenue de résistances.

Nous avons déjà démontré in vitro sur différentes lignées TNBC que les PRMTi ont un effet anti-prolifératif synergique et qu’ils sensibilisent ces lignées au carboplatine et à la doxorubicine. Afin de prendre en compte l’impact de l’architecture tumorale sur la réponse aux traitements et de mieux appréhender l’hétérogénéité des tumeurs mammaires triples-négatives, nous souhaitons maintenant évaluer l’efficacité de nos différentes combinaisons thérapeutiques sur des modèles ex vivo en développant notamment des modèles d’organoïdes à partir de tumeurs mammaires triples-négatives fraiches. Les organoïdes, qui présentent l’avantage d’avoir conservé des caractéristiques proches de la tumeur d’origine, constituent un outil de choix pour évaluer l’efficacité d’un grand nombre de combinaisons thérapeutiques et déterminer les mécanismes moléculaires sous-jacents.

Caractéristiques cliniques et Gestion des soins, des patients adultes atteints de mélanome uvéal métastatique traités par tebentafusp

Les objectifs principaux sont de décrire :

- la prescription des prophylaxies en vie réelle

- l’incidence des évènements infectieux globale et en fonction de la prescription d’une prophylaxie anti-infectieuse.

- l’incidence des évènements osseux globale et en fonction de la prescription de bisphophonates.

- mettre en évidence les axes de travail pouvant relever des compétences spécifiques des Infirmières en Pratique Avancée (IPA) et de déterminer la pertinence et la nécessité d'intégrer des programmes d'Éducation Thérapeutique, en mettant particulièrement l'accent sur les perspectives de soins paramédicaux avancés dispensés par des Infirmières en Pratique Avancée (IPA).

L’objectif principal est de sensibiliser à la prévention des chutes et d’améliorer l’équilibre des patients âgés de plus de 60 ans atteints d’un cancer vivant dans la Métropole de Lyon suite à leur hospitalisation au Centre Léon Bérard, et ce afin de réduire le risque de chutes et ses conséquences.

Les objectifs secondaires de l’étude sont : 

• Evaluer l’adhésion et l’assiduité des participants aux programmes d’APA dans les structures sport-santé partenaires durant les 6 mois d’implémentation du programme de prévention des chutes
• Evaluer l’évolution des connaissances en prévention des chutes des participants entre le début et la fin du programme
• Evaluer l’évolution du niveau d’équilibre entre le début et la fin du programme d’APA dans les structures sport-santé partenaires
• Evaluer la satisfaction des participants à la fin du programme
• Evaluer le nombre et les circonstances de chutes chez les patients ayant suivi le programme

Une orientation vers un programme d’APA va être proposée aux patients âgés atteints de cancer durant leur hospitalisation au Centre Léon Bérard. Cette orientation vers un programme d’APA d’une structure sport-santé partenaire sera effectuée telle que réalisée actuellement par les enseignants en APA du CLB. Une évaluation de l’orientation vers un programme d’APA sera effectuée, sur place au CLB ou par téléphone, par l’intermédiaire d’un recueil de données de pratique courante, soit la satisfaction et l’adhésion des patients au programme d’APA ou encore et leur niveau d’équilibre.

MSI EC-ExR (Sustained (exceptional) response in MMRd endometrial cancer) est une étude de cohorte internationale, rétrospective, multicentrique, observationnelle coordonnée par le centre de lutte contre le Cancer Gustave Roussy, à Villejuif. Le responsable scientifique de ce projet est le Dr Alexandra LEARY, oncologue médicale. MSI EC-ExR s’intéresse en particulier aux patientes traitées pour un cancer de l’endomètre métastatique en prise en charge initiale ou en récidive. La collecte de données porte sur des données cliniques uniquement et n’implique pas de matériel biologique.

L’objectif principal est d’évaluer les évolutions cliniques à long terme des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre métastatique MMRd traitées par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICP), avec un bénéfice exceptionnel (≥2 ans sous traitement ICP, ou celles qui ont interrompu le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie)

Les objectifs secondaires visent à :

• Estimer la proportion de patientes en réponse complète (CR) ou partielle (PR) qui ne rechutent pas à 2, 3, 4 et 5 ans de l’initiation du traitement par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICP) et au-delà (population entière).

• Estimer la proportion de patientes en réponse complète (CR) ou partielle (PR) après arrêt de l’ICP qui ne rechutent pas à 1, 2, 3, 4 ans, et au-delà.

• Evaluer les caractéristiques clinico-pathologiques des patientes avec une cancer endométrial MMRd métastatique ou en récidive, traitées par ICP avec un bénéfice exceptionnel, comme décrit précédemment

• Evaluer la survie globale, définie comme le temps écoulé entre le début du traitement par ICP et le décès, quelle qu'en soit la cause.

• Evaluer le Taux de contrôle de la maladie (=DCR : Disease control rate), défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle, et une maladie stable pendant au moins 6 mois en relation avec le traitement par ICP.

• Estimer la durée du traitement, définie comme le temps écoulé entre le début du traitement par ICP et l'arrêt du traitement pour quelque raison que ce soit (à l'exception de la progression de la maladie dans le cas de notre étude).

• Evaluer la toxicité liée à l’ICP gradée selon la version 4 du CTCAE.

L’essai STIM (Stop Imatinib) a démontré que, parmi un groupe de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) qui avaient obtenu une réponse moléculaire profonde (DMR) prolongée aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) et qui avaient ensuite tenté d'interrompre le traitement, une bonne proportion (environ 40 %) avait maintenu la réponse moléculaire profonde (DMR) en rémission sans traitement (TFR, treatment-free remission), au moins pendant une durée médiane de 24 mois. Depuis l'étude STIM, environ 4 000 patients supplémentaires ont été recrutés dans le cadre d'essais d'arrêt des inhibiteurs de la tyrosine kinase, afin d'évaluer l'ampleur et la durabilité de la TFR et d'essayer de déterminer les facteurs susceptibles d'influencer la TFR. Ces facteurs pressentis pourraient être la durée de la thérapie par ITK, la durée de la DMR, et la réponse initiale à la première ligne. A cause de l’hétérogénéité des critères d’inclusion et la faible taille de l’échantillonnage de chaque étude individuelle, la puissance statistique n’a pas été suffisante pour mettre en évidence ces facteurs.

L’objectif de ce registre est d’évaluer une multitude de facteurs susceptibles de prédire et d’influencer le succès de la discontinuation des thérapies par TKI chez les patients LMC.

En utilisant la plateforme Harmony Big-Data et en recueillant des données regroupées de plusieurs contributeurs au sein de l'Alliance pour la rémission sans traitement de l'International CML Foundation (iCMLf TFR Alliance), nous prévoyons d'étudier les composants clés et les actions susceptibles d'influencer le résultat de l'arrêt des ITK en nous concentrant sur les objectifs suivants :

1) Étudier les voies de traitement en termes d'ITK individuels (ITK de 1ère et 2ème génération, combinaisons séquentielles), la durée du traitement et la durée et le niveau de la réponse clinique avant l'arrêt de l'ITK pour identifier toute association avec la rechute moléculaire (par ex. 6, 12 et 24 mois) après l'arrêt de l'ITK.

2) Construire et évaluer un modèle de prédiction, en utilisant les données cliniques disponibles, afin d'explorer le risque de rechute moléculaire après l'arrêt de l’ITK.

3) Si les données disponibles le permettent, étudier également les mesures des résultats pour les patients, comme le risque de syndrome de sevrage de l'inhibiteur de la tyrosine kinase en fonction de facteurs antérieurs à l'arrêt du traitement (par exemple, ajustements du dosage de l'inhibiteur de la tyrosine kinase) et les mesures de la qualité de vie.

4) En fonction de la longévité du projet HARMONY CML, nous avons l'intention de collecter des données sur des échantillons de tissus et de stocker des informations sur les échantillons disponibles dans une base de données virtuelle de tissus afin de permettre une recherche coopérative en laboratoire et une analyse de mise à l'échelle sur une population de patients diversifiée.

Ce registre est l’un des objectifs de ce projet HARMONY européen de type IMI – Innovative Medicines Initiative. (IMI = Partenariat public privé ; un groupe d’industriels identifie des besoins spécifiques et développe un cahier des charges en partenariat avec la commission européenne (CE), puis lance un appel à projet auquel répondent des consortiums académiques. Le financement provient conjointement des industriels et de la CE. Le consortium académique sélectionné est ensuite fusionné avec le consortium industriel).

Etude rétrospective avec réutilisation de données existantes.

Le CLB fournit des données pseudonymisées. L’anonymisation finale de ces données est assurée par un partenaire du projet (Institute of Epidemiology and Medical Biometry of the University of ULM, Allemagne). Cf dataset et Détails de la procédure d’anonymisation en pièce jointe et en annexe 2 du DTA (page 28).

Remarque : Le CLB rejoint en juin 2023 ce projet qui a débuté en 2020 et est dans sa phase terminale de collecte de données. Les données doivent être fournies avant septembre 2023. Les données subissent un double processus de pseudonymisation. L’ensemble des partenaires ainsi que les industriels pourront avoir accès aux données pour répondre à des projets scientifiques bien définis et approuvés par un comité scientifique.

Evaluer la réponse aux immunothérapies (ICI) selon l’horaire d’injection chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé.

L'arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) s'est avéré être une stratégie sûre chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) présentant une réponse moléculaire profonde soutenue pendant 1 à 2 ans et conduit à l'arrêt définitif chez environ 50 % des patients soumis à cette procédure.

Cette stratégie est maintenant entrée dans la pratique de routine pour les patients remplissant des critères stricts tels que recommandés par différents groupes d'experts (ELN, NCCN, ESMO, Fi-LMC). Cependant, il n'y a pas de données publiées à ce jour pour les patients atteints de LMC-PC recevant du Ponatinib pour quelque raison que ce soit, car ce traitement a été limité aux patients atteints de LMC hautement résistante ou multi-intolérante, jusqu'à présent.

C’est dans ce contexte que le CLB et le Dr Nicolini souhaite monter un registre pour analyse le taux de réussite de la TFR après l'arrêt du Ponatinib chez les patients atteints de LMC en phase chronique recevant cet inhibiteur de la tyrosine kinase, quelle qu'en soit la raison. L’étude est coordonnée par le CLB

Les objectifs secondaires sont les suivants :

1- Cinétique de la rechute (le cas échéant) après l'arrêt du Ponatinib.

2- TKIs prescrits après la rechute et cinétique du niveau des transcrits BCR::ABL1 après la reprise des TKIs.

3- Durée de la TFR

4- Taux et type de progression après l'arrêt du Ponatinib

5- Apparition du syndrome de sevrage après l'arrêt du Ponatinib

6- Apparition d'événements artériels après l'arrêt du Ponatinib

7- Décès et sa cause après l'arrêt du Ponatinib

Ce registre sera aussi alimenté par un partenaire italien (Université de Torino, Italie, UNITO). UNITO est le coordinateur d’un registre similaire à celui initié par le Dr Docteur Nicolini. L’idée est donc de réunir les 2 registres en un seul, sous la coordination du CLB. Les centres italiens participants au registre de UNITO sont membres de la fondation GIMENA (qui promeut, gère et coordonne des protocoles de recherche clinique indépendants sur les maladies du sang). Ce sont les centres italiens qui envoient leurs data vers le CLB. Aucunes données de patients du CLB ne seront transférées.

Objectif principal :

Déterminer si les rapports pré thérapeutiques neutrophiles/lymphocytes (NLR) et plaquettes/lymphocytes (PLR) jouent un rôle prédictif sur la survie globale et sans récidive et tenter de détecter de nouveaux biomarqueurs précoces chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire.

Objectifs secondaires :

Déterminer si le taux de plaquettes et si le CA125 pré thérapeutiques sont associés à la survie globale et sans récidive

Critère de jugement principal :

Impact sur la survie globale et sans récidive du ratio pré thérapeutique neutrophiles/lymphocytes et plaquettes/lymphocytes chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire de stade avancé ayant bénéficié d’une chirurgie de cytoréduction avec nécessité d’un traitement adjuvant.

Critères de jugement secondaires :

Impact sur la survie globale et sans récidive du taux de plaquettes pré thérapeutique

Impact sur la survie globale et sans récidive du CA125 pré thérapeutique

Les patients du Centre Léon Bérard peuvent bénéficier d’une analyse génomique et/ou transcriptomique dans le cadre de divers programmes (PROFILER, PLANET, FMG2025…) dont les résultats sont ensuite discutés à la RCP moléculaire du Centre qui propose une ou pas une recommandation de traitement dans le cadre ou pas d’un essai clinique. Dans certains cas, il peut s’avérer utile d’élargir le champ des expertises pour discuter des résultats des analyses et des recommandations dans le cadre de RCP moléculaire internationale appelée Molecular Tumor Board (MTB) comme celle organisé par le WIN (Win International Network for Precision Oncology). 

Le projet intègre 2 phases :

• Phase1 – mise au point des organisations et des outils
• Phase2 – Usage en production des outils pour nos patients

L’objet du traitement analysé est limité à la phase1 et correspond à un traitement de recherche – La phase2 sera analysé dans un deuxième temps et dans le cadre d’une procédure différente.