Contexte :

Le traitement par Lutécium (Lu-177) oxodotréotide (LuPRRT) est un traitement efficace des patients avec des tumeurs neuroendocrines intestinales (TNE) de grade 1 ou 2 métastatiques et non opérables (validé par l’étude NETTER-1 (Strosberg, NEJM, 2017)), mais la tolérance ainsi que les réponses radiologiques et cliniques à court et long terme sont très variables et le bénéfice clinique à 5 ans n’est pas conservé (Strosberg, Lancet Oncol. 2021).

L’AMM du Lu-177 oxodotréotide repose sur un schéma standard en posologie et étalement.

Une « personnalisation » du schéma thérapeutique, comme une adaptation de la posologie ou du fractionnement, serait un levier d’amélioration de l’efficacité du traitement.

La question essentielle est de disposer de critères fiables et simples d’emploi sur lesquels faire reposer cette approche personnalisée.

Plusieurs biomarqueurs sont actuellement proposés pour prédire l’efficacité du LuPRRT pour les TNE. On peut citer le NET test et PPQ qui sont basés sur des scores prenant en compte l’analyse des transcrits sur des prélèvements sanguins (Bodei, 2016-2019) ou le NETPET score basé sur une évaluation visuelle des fixations des lésions en TEP aux analogues de la somatostatine et en F-18 FDG (Chan, 2017 ; 2022).

Ces marqueurs ne sont malheureusement pas transposables en pratique clinique courante en raison (i) de leur coût (Analyse des transcrits ≥ 1000 euro/sujet. 2 TEP/TDM sériés ≥ 1000 euro/sujet), (ii) du temps nécessaire pour réaliser les analyses (iii) de la variabilité analytique des méthodes.

Nous souhaitons évaluer des paramètres cliniques et d’imagerie d’interprétation simple et rapide pour lesquels des données de la littérature montrent un lien avec l’évolution des patients porteurs d’une TNE après une thérapie par Lu-177 DOTATATE®. Il s’agit :

1. de l’index basé sur l’inflammation (Inflammation Based Index ou IBI). Cet index est calculé à partir des valeurs de la protéine C réactive et de l’albuminémie (un score 0 est donnée si les valeurs de CRP (protéine C réactive) et de l’albumine sont dans les normes du laboratoire ; un score de 1 si l’un des deux marqueurs est élevé et 2 si les deux sont élevés).

Il est connu que le microenvironnement tumoral modulé par la fonction des cellules inflammatoires joue un rôle dans la tumorigenèse.

La protéine C réactive module également les réponses immunoadaptatives, ce qui pourrait expliquer la réponse à la thérapie radiosensibilisante, cytotoxique par Lu-177 oxodotréotide. Il a été montré que, le score IBI semble plus relevant pour caractériser la dédifférenciation et le caractère plus agressif des TNE métastatiques (Zou, Curr Oncol, 2019) par rapport aux autres scores biologiques (taux de leucocytes totaux, les rapports plaquettes/neutrophiles, neutrophiles/leucocytes, plaquettes/leucocytes, l’index de nutrition, etc.).

Le score IBI a été utilisé avec succès comme marqueur de réponse à la chimio embolisation des hépatocarcinomes (Pinato, J Hepatol, 2012).

Les données publiées chez les patients traités par LuPRRT pour des TNE métastatiques non opérables, tout grade et étiologie digestive confondues montrent que le score IBI semble capable de prédire la survie sans progression (SSP) et la survie globale (Wiese; JCEM, 2016; Black, JCEM, 2019; Pauwels, AJNMMI, 2022).

En effet, Black et al (JCEM, 2019) ont démontré sur une cohorte de 55 patients avec TNE de diverse étiologies et grades que l’évaluation dynamique au cours LuPRRT est associé à la survie sans progression et à la survie globale avec une analyse décisionnelle montrant que, si la décision de traiter par LuPPRT était prise selon IBI, il y aurait un impact potentiel sur la prise en charge des patients.

2. Des paramètres simples de caractérisation visuelle de l’hétérogénéité tumorale lors de l’évaluation TEP TDM au Ga-68 DOTATOC comme examen préliminaire théranostique, nécessaire pour évaluer l’éligibilité de la mise en place d’une thérapie par Lu-177 DOTATATE®.

Une publication de Graf et al (EJNMMI, 2020) a montré qu’une évaluation visuelle de l’hétérogénéité lésionnelle en TEP TDM au Ga-68 DOTATOC était corrélée à la progression et à une altération de la survie.

Utilisant un score visuel de l’hétérogénéité lésionnelle en TEP TDM au Ga-68 DOTATOC selon Tixier et al. (JNM ; 2014) on a pu montrer sur une étude rétrospective réalisée chez 38 patients, avec TNE intestinale grade I-II traités par Lu-177 DOTATATE®, qu’un score IBI bas est associé à une survie sans progression plus longue, que l’homogénéité des lésions (soit un score visuel bas) est associée à une meilleure survie et qu’un score composite basé sur ces deux élément d’évaluation simple et pragmatique, pourrait être utilisé en soins courants.

Objectif principal :

Explorer de manière rétrospective si la valeur du score IBI avant traitement et au moment de la progression associée à une évaluation visuelle et qualitative de l’hétérogénéité tumorale avant LuPRRT sur la TEP TDM au Ga-68 DOTATOC, permet de stratifier les patients en terme de survie sans progression et de survie globale.

Objectifs secondaires :

- Evaluer l’impact médico-économique sur des courbes de décision du score IBI Baseline et lors d’une progression RECIST avérée ainsi que de l’hétérogénéité tumorale.

- Evaluer l’intérêt d’un score composite pour stratifier les patients.

- Evaluer d’autres paramètres simples comme l’index de dispersion ou l’étendue de la maladie métastatique et sa corrélation à la survie des patients.

- Evaluer si le volume tumoral fixant en Ga-68 DOTATOC pré-thérapeutique calculé avec le logiciel LifeX est associée à la survie sans progression ou globale des patients en tenant en compte de plusieurs algorithmes de segmentation.

- Evaluer le rôle des paramètres d’hétérogénéité tumorale de type paramètres de texture de premier et de deuxième ordre sur 1 à 3 lésions cibles par patient et évaluer la corrélation avec les paramètres clinico-biologiques, la réponse au traitement à 12 mois, et la survie sans progression et survie globale.

Comparer la survie globale des patients cirrhotiques ayant eu ou non une chimiothérapie adjuvante pour un cancer du côlon stade III.

Evaluer le taux de décompensations ictéro-oedémato-ascitique durant la chimiothérapie adjuvante - Déterminer les facteurs de risque de décompensation de la cirrhose pendant la chimiothérapie adjuvante

Evaluer l’efficacité du traitement néoadjuvant par immunothérapie (réponse histologique complète).

Evaluer l’efficacité du traitement néoadjuvant par immunothérapie (réponse radiologique, survie sans évènement (progression avant la chirurgie ou toxicité rendant impossible la chirurgie ; impossibilité d’instaurer le traitement adjuvant dans les 84 jours après la chirurgie ; survie sans récidive (après la chirurgie); survie sans métastase à distance, et survie globale). Tolérance du traitement  Evaluer les facteurs associés à la réponse histologique complète au traitement  Evaluer les facteurs associés à la survie sans évènement

Objectif principal :

• Décrire la survie globale définie entre le diagnostic histologique et le décès de toute cause

Objectifs secondaires :

• Décrire le traitement par BEVACIZUMAB : nb d’injections, association au TMZ
• Décrire la réponse sous BEVACIZUMAB (meilleure réponse selon RANO, réponse volumique [volume pré/post BEVACIZUMAB], PFS)
• Décrire le % de patients rendus éligibles à la radiochimiothérapie après traitement par BEVACIZUMA
• Décrire la toxicité
• Décrire l’évolution de l’état général sous BEVACIZUMAB (ECOG PS)
• Décrire l’évolution des doses de corticoïdes sous BEVACIZUMAB
• Rechercher des facteurs prédictifs d’éligibilité post BEVACIZUMAB à la radiochimiothérapie
• Rechercher des facteurs pronostiques y compris poursuite ou non du BEVACIZUMAB en association avec la radiochimiothérapie

Contexte : Avec plus de 50 400 nouveaux cas diagnostiqués par an, le cancer de la prostate se situe au premier rang des cancers incidents chez l’homme. L’incidence du cancer de la prostate est maximale dans la tranche d’âge des 75-79 ans, en faisant une pathologie touchant fortement le sujet âgé.

Afin de mieux appréhender la grande hétérogénéité de la population âgée, la Société Internationale d'Oncologie Gériatrique (SIOG) a recommandé l’utilisation de l’évaluation gériatrique standardisée pré-thérapeutique en onco-gériatrie chez des patients âgés de 70 ans et plus et sélectionnés au moyen de tests de dépistage de la fragilité tels que le score G8.

Cette évaluation approfondie permet d’élaborer un plan personnalisé de soins adapté à l’éventuelle fragilité des patients.

Objectif principal :

Rechercher les facteurs pronostiques de la modification de prise en charge du patient suite à l’évaluation réalisée par l’équipe mobile onco-gériatrique (EMOG).

Objectifs secondaires :

Évaluer l’impact de la modification de prise en charge suite à l’évaluation de l’EMOG sur la survie globale et la survie sans événement.

Décrire les profils mutationnels et profils d’expression génique des lymphomes B agressifs CD20 négatifs au diagnostic et/ou à la rechute.

NB : Cette étude, réalisée à partir des éléments déjà renseignés dans le dossier médical, dans l'établissement de prise en charge, ne présente aucune contrainte ni aucun risque. En savoir + : voir note d'information ci dessous.

L’objectif de cette étude est de mettre au point un protocole permettant d’accéder à l’expression des gènes à l’échelle de chaque noyau indépendamment. L’expression des ARNm des noyaux permet d’avoir une estimation de l’activité transcriptomique cellulaire, et donc du fonctionnement des cellules.

Ces informations d’expression des ARNm sont ensuite analysées bioinformatiquement afin de déterminer les types cellulaires présent dans l’échantillon et estimer le fonctionnement des cellules tumorales, normales et des cellules du microenvironnement.

En pratique, la mise au point a été réalisée à partir de blocs fixés et inclus en paraffine reçu par la plateforme 3DOnco pour leur projet de recherche de générations d’organoïdes. Nous avons ciblé ces échantillons pour la mise au point de ce protocole car il est important de trouver des possibilités pour comparer l’activité transcriptomique des cellules présentes dans les organoïdes avec celles présentes dans l’échantillon original.

CGI-Clinics vise à améliorer la médecine personnalisée en oncologie en optimisant l'interprétation des données génomiques (post-séquençage et avant de conseiller des thérapies ciblées compatibles). L'interprétation est un goulot d'étranglement pour le déploiement complet et la large accessibilité du séquençage de nouvelle génération (NGS) dans la gestion du cancer. Le projet s'attaque aux trois principaux obstacles à l'interprétation des mutations cancéreuses : elle n'est pas systématique, elle porte sur une majorité de variants dont la signification est inconnue et elle ne parvient pas à mobiliser les patients.

L'interprétation des données génomiques des tumeurs repose sur le travail d'experts qui examinent des bases de données et des ressources éparses, dans un processus qui prend du temps et qui peut conduire à des décisions cliniques peu optimales.

CGI-Clinics permettra de systématiser le processus d'interprétation en intégrant les bases de données publiques et privées pertinentes des hôpitaux dans un outil de type "guichet unique", avec la possibilité d'organiser des RCP moléculaires virtuelles co-facilitées et co-animées par des hôpitaux de référence.

Le projet comportera trois phases : (1) setup (évaluation des besoins), (2) validation (pilote avec 9 partenaires cliniques) et (3) réplication (30 hôpitaux dans toute l'UE). Il permettra de démocratiser l'interprétation des données génomiques (indépendamment de leur nombre, des ressources et des techniques de séquençage) et d’impacter l'économie de la santé.

S'appuyant sur une plateforme d'apprentissage automatique systématique, CGI-Clinics augmentera la part de variants interprétables dans les tumeurs (de 9-12% actuellement à au moins 50%), ainsi que des caractéristiques qui constituent des biomarqueurs de réponse aux médicaments.

Le processus d'interprétation est complexe pour la plupart des patients atteints de cancer, ce qui les éloigne de la connaissance de leur maladie. Le projet aboutira au développement de eduCGI, une application pour les aider à comprendre les informations obtenues par l'interprétation de leurs tumeurs facilitant ainsi les discussions éclairées avec les cliniciens et le partage de leurs données pour la recherche.

En fin de compte, le projet est conçu pour informer les décideurs politiques sur la gestion du cancer et renforcer l'autonomie des patients.

Projet prédiction poumon : Signature radiomic / multi-omic pour la prédiction d’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du Cancer Bronchique Non à Petite Cellule.

Dans ce projet, l’objectif est de développer un modèle prédictif capable de générer des scores d’éligibilité et des prédictions de pronostic pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par immunothérapie de première ligne, à partir de données de données cliniques de soin, d’images de scanner (CT) et d’images numérisées de lames histologiques.

En particulier :

1. Recueillir et analyser des données cliniques existantes basées sur la population et des informations d’imagerie médicale pour les patients cibles
2. Élaborer et évaluer un modèle holistique de notation de l’admissibilité et du pronostic pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par première intention
3.  Construire un leadership scientifique fondé sur des données probantes dans le cancer du poumon et le traitement par immunothérapie grâce à des publications communes

HE2RNA est un modèle d’apprentissage profond qui vise à prédire l'expression génétique à partir de lames histologiques.

L’objectif de ce projet est d’améliorer davantage le modèle HE2RNA en exploitant de nouveaux ensembles de données de transcriptomique à résolution spatiale (scRNAseq). L’exploitation de ces données permettra à OWKIN de former un modèle de HE2RNA plus précis et efficace pour prédire l’expression génique à partir de lames d’hématoxyline et d’éosine (H&E). En outre, des méthodes récentes dans le domaine de l’apprentissage auto-supervisé (SSL) seront utilisées pour apprendre des représentations à partir de données multimodales (histologie et données génomiques).