Contexte :
Environ 5% des cas de cancer colorectal (CCR) sont associés à un contexte de prédisposition génétique héréditaire mendélienne avec deux syndromes à haut risque principalement impliqués : Le syndrome de Lynch (gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) et la polypose adénomateuse familiale (gène APC). Des mutations constitutionnelles de plusieurs autres gènes tels que SMAD4, BMPR1A, STK11, MUTYH, PTEN, POLE, POLD1 ont été associées à la prédisposition au CCR. Ces gènes sont analysés en routine de diagnostic oncogénétique médical.
L’identification de cette mutation familiale (ou de ces mutations s’il s’agit de caractère récessif) permet de disposer d’un test biologique permettant de distinguer, au sein des familles, les apparentés mutés qui pourraient bénéficier de recommandations de suivi médicales, des apparentés non mutés c’est-à-dire non porteurs du facteur de risque familial qui seront exemptés de recommandations oncogénétiques de suivi.
Malgré ces découvertes majeures, la majorité (75%) des cas de CCR restent inexpliqués. Même si le CCR à début précoce est rare, son incidence a augmenté de 2 % par an depuis deux décennies. Le CCR de l'adulte jeune (early onset colorectal cancer, EOCRC) se caractérise par un diagnostic tardif avec un stade avancé, une localisation de la tumeur primaire au colon gauche et est plus souvent lié à une prédisposition héréditaire au cancer (environ 20 à 30 %). C’est pourquoi, en France, un antécédent personnel de cancer colorectal diagnostiqué avant 40 ans, même en l'absence d'antécédent familial, est un critère suffisant pour proposer une analyse oncogénétique constitutionnelle. Cette analyse en panel de gènes (consensus français établi par le Groupe Génétique et Cancer, GGC), ci-après appelé panel " DIGE ", est alors réalisée dans le but de permettre aux apparentés porteurs du variant pathogène identifié d'être intégrés dans une prise en charge multidisciplinaire adaptée au niveau de risque considéré. Cependant, la plupart des cas d'EOCRC (environ 75%) ne sont pas expliqués par les résultats de cette analyse moléculaire germinale.
La présente étude s’inscrit dans le champ des recherches de nouveaux facteurs prédictifs de EOCRC pour les familles concernées. Cette étude sera menée à partir des données générées pour les patients suivis en consultation d’oncogénétique à l’IUCT-Oncopole lors des analyses de routine en séquençage NGS. Cette étude nécessite la création d’une base de données clinico-biologique liée à un dépôt de données génomiques obtenues dans le cadre du soin. Des données de santé individuelles et familiales, des échantillons sanguins et très occasionnellement des données d’échantillons tumoraux des mêmes patients vont être collectés au sein de ces familles à haut risque de cancer. L’identification des variations génétiques sera réalisée en NGS à partir des échantillons collectés dans le cadre de la prise en charge médicale oncogénétique de ces familles.
Objectif principal :
Identifier de nouveaux facteurs de prédisposition au colorectal précoce dans des familles concernées suivies à l’IUCT-Oncopole. Ces facteurs de prédisposition peuvent être soit des variants sur des nouveaux gènes de prédisposition, soit de nouveaux variants ou des associations de variants sur des gènes déjà connus pour être impliqués dans le risque de développer un cancer.
Objectifs secondaires :
- Etudier l’association entre les paramètres génétiques constitutionnels et les paramètres cliniques pour les patients porteurs de cancer.
- Etudier la ségrégation familiale (recherche de ce (ces) variant(s) chez des apparentés atteints).
- Etudier l’association de ces variations constitutionnelles avec des données de génétique somatique ou d’expression génique tumorale (transcrits, expression protéique).
