Description grand public :

Evaluer l’impact des mutations BRCA1 et 2 sur la réponse histologique après une chimiothérapie néoadjuvante dans un contexte de carcinome mammaire triple négatif. 

Description détaillée :

Analyse rétrospective multicentrique visant à évaluer l’influence des mutations BRCA sur la réponse pathologique complète (pCR) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif localisé, traitées par pembrolizumab. L’objectif principal est d’évaluer les taux de pCR des patientes porteuses d’une mutation BRCA.Les objectifs secondaires sont notamment concentrés sur le développement de modèles prédictifs la fois de la pCR mais aussi de la présence d’une mutation BRCA.

Une polychimiothérapie (CT) néoadjuvante comportant de façon séquentielle un sel de platine + un taxane puis une anthracycline + du cyclophosphamide, combinée au pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1, représente aujourd’hui le standard thérapeutique, dès le stade II, des cancers du sein « triple négatifs » (TNBC). Malgré tout, ces derniers restent associés à un risque de récidive précoce relativement élevé et, après rechute, le pronostic est sombre. Il est également établi que la qualité de la réponse histologique après un traitement néoadjuvant par CT seule +/- pembrolizumab est un biomarqueur de survie sans événement (SSE) comme de survie globale (SG). En effet, les patientes en réponse histologique complète (RHC) ont un très faible risque de rechute et une excellente survie. Bien que les taux de RHC ou quasi complète (RCB 0/I) avec l’association CT + pembrolizumab soit proche de 75%, 25% des patientes ont une réponse histologique de mauvaise qualité (RCB-II/III) témoignant d’une résistance à la fois à la CT mais aussi à l’immunothérapie (IT). Les taux de SSE à 3 ans sont respectivement de 75% et 26% en cas de réponse RCB-II et III . Pour ces patientes, de nouvelles options thérapeutiques sont indispensables. De plus, les cliniciens manquent cruellement de biomarqueurs pour prédire la sensibilité/résistance à ce traitement.

Dans ce programme, nous émettons l’hypothèse qu’un facteur de réponse au stress réplicatif, appelé ADN polymérase thêta (POLQ) qui est aussi un facteur limitant une voie de l’immunité cellulaire (la voie cGAS-STING) en réponse au stress puisse être impliqué dans l’agressivité et la résistance de ces TNBC.

Nous émettons les hypothèses suivantes :

- la présence accrue de POLQ, en tant que facteur majeur de réponse au SR pourrait diminuer l’efficacité de la CT génotoxique utilisée dans les TNBC, notamment au carboplatine.

- le rôle de POLQ dans la modulation de l’immunité cytosolique cGAS-STING pourrait aussi influencer la réponse des TNBC au pembrolizumab.

Si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques (actuellement en cours de développement en phase clinique précoce), constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Toutefois, avant d’étudier l’impact du niveau d’expression de POLQ dans la sensibilité aux CT et à l’IT, il est nécessaire de valider une méthodologie de mesure robuste et adaptée à la pratique quotidienne de son niveau d’expression. Nous allons comparer le gold standard (RNAseq) à des techniques alternatives (RNAscope et immunohistochimie (IHC)) sur des tissus humains afin d’avoir une idée du niveau d’expression de POLQ dans les TNBC ainsi que de la cinétique au cours du traitement néoadjuvant en cas de mauvaise réponse.

Notre travail a pour but de valoriser une cohorte existante afin de développer une méthodologie de mesure robuste du niveau d’expression de POLQ, potentiellement impliqué dans la résistance au traitement par CT + pembrolizumab, sur des échantillons de TNBC mais également d’avoir une idée de son niveau d’expression dans les TNBC ainsi que de la cinétique d’expression sous l’effet d’un traitement par CT + IT.

Nous envisageons ensuite d’étendre nos travaux sur une cohorte bien plus importante et multicentrique. A terme, si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques, actuellement en développement clinique, constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Si nous parvenons à une évaluation robuste et adaptée à la pratique courante du niveau d’expression de POLQ, nous pourrions disposer d’un test compagnon de développement des inhibiteurs de POLQ.

Les cancers du seins triple négatifs sont des tumeurs fréquentes de mauvais pronostic et dont le traitement standard des formes localement avancées repose sur la chimiothérapie néoadjuvante avec pembrolizumab prolongé en post opératoire, suivie d’une radiothérapie. A ce jour, aucun facteur prédictif de réponse au protocole néoadjuvant n’est disponible, limitant ainsi les possibilités de personnalisation du traitement.

Nous souhaitons réaliser une étude observationnelle rétrospective évaluant l’intérêt d’une analyse radiomique tridimensionnelle de l’IRM pré-thérapeutique, suivie d’une analyse en imagerie d’habitat (identification de sous-régions tumorales) afin de prédire la réponse au traitement néo-adjuvant.

Recueil de données de santé de patients atteints d'un cancer et traités par une thérapie ciblée.Le suivi de l'efficacité des thérapie ciblées se fait par des prélèvements sanguins fréquents afin de mesurer les concentrations de médicaments. Mais ceci peut être fait via un modèle mathématique et cela nécessite de recueillir des données de santé :- Les valeurs de concentrations sont utiles pour décrire le comportement de la thérapie ciblée dans l’organisme.- Les données clinico-biologiques permettent de personnaliser les concentrations des thérapies ciblées en les ajustant à la morphologie des patients, ou bien à leurs fonctions rénales ou hépatiques, par exemple.- Enfin, les données de réponse permettent de déterminer des zones de concentrations utiles pour ajuster la posologie des thérapies ciblées à chaque patient.Objectif: pouvoir personnaliser les posologies des médicaments

Objectif principal :

Recueillir des données destinées à l’élaboration et / ou l’enrichissement de modèles de PK POP de TCAO en vue d’améliorer la prise en charge des patients.

Description grand public :

Devenir en terme de survie des patients dits « long-répondeurs » au PEMBROLIZUMAB à l’issue des deux ans de traitement.  Description de données en terme de survie, de rechute et des modalités de rechute. 

Description détaillée :

Etude de cohorte rétrospective sur les patients ayant reçu deux ans de PEMBROLIZUMAB au Centre Léon Bérard et sur les Hospices Civils de Lyon pour le traitement d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique. Analyse descriptive de la survie globale, la survie sans progression et les caractéristiques de rechute en fonction de la réponse à l’issue des deux ans de PEMBROLIZUMAB.

Description grand public :

Identifier le besoin d’introduction des soins palliatifs pédiatriques dans la gestion des cas de complications liées à la greffe de moelle osseuse chez les enfants porteurs d’une hémopathie maligne. Décrire les forces et faiblesses dans la pratique actuelle.

Description détaillée :

L’allogreffe des cellules souches hématopoïétiques est parfois la seule perspective curative pour certaines hémopathies malignes et celle-ci comportent de nombreux risques de morbi-mortalités Il existe différentes études qui mettent en évidence l’importance de la contribution des soins palliatifs dans la prise en charge palliative des patients allogreffés. Différentes recommandations de la Société francophone de greffe de moelle osseuse ont découlé de ces études. Pour autant, en pratique, il existe toujours des difficultés à l’intégration de la démarche palliative au sein des unités d’allogreffe. Notre étude permettra d’analyser en pratique l’intégration palliative dans les unités d’allogreffe chez les enfants étant décédés des complications d’allogreffe et d’explorer les perceptions des différentes équipes palliatives et greffeurs

Description grand public 

Etude de la fréquence et des modalités de prise en charge des effets de l’immunothérapie administrée à domicile

Description détaillée 

L’Article 51 a permis l'administration de l'immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint à domicile après une période d'administration en hospitalisation de jour chez des patients atteints de tumeurs malignes. L'un des enjeux de ce dispositif était de s'assurer de la sécurité de l'administration de l'immunothérapie à domicile notamment pour la détection précoce et la prise en charge précoce des effets indésirables éventuelles liées à l'immunothérapie. Cette étude vise à recenser les effets indésirables rencontrés par le patient durant la période d'administration de l'immunothérapie à domicile, les modalités de détection de ses effets indésirables, et leurs modalités de prise en charge.

Comparer la proportion de patientes présentant une réponse pathologique complète parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre 

• le groupe des patientes présentant une maladie auto immune/inflammatoire et
• le groupe de patientes sans maladie auto-immune/inflammatoire

Décrire et comparer la distribution de la réponse pathologique parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre les deux groupes.

Décrire l’évolution des maladies auto immunes/inflammatoires de patients présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant ou adjuvant, et à l’arrêt du PEMBROLIZUMAB

Décrire la distribution des toxicités sévères (type et grade) autres qu’un potentiel flair up dans les deux groupes de patientes

Comparer la fréquence des IRA et le devenir oncologique (réponse complète, DFS) à une cohorte de patientes traitées par Pembrolizumab, sans antécédent de maladie auto-immune 

• Comparer la proportion de patientes présentant une réponse pathologique complète parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre
  • le groupe des patientes présentant une maladie auto immune/inflammatoire que cette maladie soit active ou non, et  
  • le groupe de patientes sans maladie autoimmune/inflammatoire.
• Décrire et comparer la distribution de la réponse pathologique parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre les deux groupes.
• Décrire l’évolution des maladies auto immunes/inflammatoires de patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant ou adjuvant, et à l’arrêt du PEMBROLIZUMAB
• Décrire la distribution des toxicités (IR-AE) sévères (grade 3 ou plus) autres qu’un potentiel flair up dans les deux groupes de patientes (avec ou sans maladie auto-immune/inflammatoire)
• Décrire et comparer le traitement reçu en néoadjuvant (chimio et pembrolizumab) et en adjuvant (pembrolizumab) entre les deux groupes de patientes et décrire les raisons des modifications par rapport au traitement protocolaire.
• Décrire et comparer la survie sans récidive (DFS) à 1 et 2 ans après la chirurgie.

La radiothérapie externe concomitante avec chimiothérapie hebdomadaire, suivie de la curiethérapie utéro-vaginale, est le traitement standard pour le cancer du col de l'utérus localement avancé. Les curiethérapies à débit pulsé dose et à haut débit de dose (HDD) ont montré des résultats de survie équivalents.Les recommandations du GYN GEC-ESTRO et de l'ABS ont standardisé les pratiques concernant la délimitation des doses, la prescription, les contraintes et la dosimétrie. Cependant, les protocoles de fractionnement et de dose pour la curiethérapie HDD, varient d’un centre à l’autre et restent non consensuels. En Europe, le protocole standard prévoit 4 fractions de 7 Gy chacune. Bien qu'il n'existe pas de recommandations formelles concernant le nombre d'applications ou de fractions par application, le protocole EMBRACE II suggère de réaliser la curiethérapie en deux applications sur deux semaines consécutives.En raison de ressources limitées (par exemple, la disponibilité des salles d'opération et du nombre de spécialistes en curiethérapie), réaliser les traitements en deux applications distinctes peut être difficile. Lors du passage à la curiethérapie HDD dans notre centre, nous avons opté pour l’administration des 4 fractions en une seule application. Afin d'assurer la stabilité de l'applicateur, un scanner de contrôle a été réalisé entre la deuxième et la troisième fraction. L'objectif de notre étude était d'évaluer les différences dosimétriques entre le scanner dosimétrique initial (réalisé le jour 1) et le scanner de contrôle.