Description grand public :

Cette étude vise à corréler les niveaux de la protéine BMPR1A et de l’expression du gène BRCA1 dans des tumeurs triples négatives du sein mutées ou non sur BRCA1. La perte ou diminution de fonction du gène BRCA1 étant un facteur de risque majeur dans la survenue de cancers du sein triple négatifs, cette étude vise à identifier un nouveau mécanisme de perte de fonction de BRCA1 liée à une augmentation de BMPR1A. Cette étude pourrait conduire à étendre le nombre de patientes éligibles aux traitements par les inhibiteurs de PARP qui ont fait leurs preuves dans les cas de tumeurs mutées pour BRCA1.

Description détaillée :

Les cancers du sein triple négatifs, dont la grande majorité appartient au sous-type moléculaire basal, sont ceux présentant le plus mauvais pronostic, entre autres dû à l’absence jusqu’à récemment de thérapies ciblées. Le facteur de risque majeur pour la survenue de ces tumeurs est la présence de mutations germinales du gène BRCA1. BRCA1 est un acteur majeur de la réparation des cassures double brin de l’ADN par le mécanisme de la recombinaison homologue. Sa déficience entraîne notamment une instabilité génomique, constituant un terrain favorable à l’apparition de mutations oncogéniques. Cette déficience en recombinaison homologue, appelée également BRCAness, peut être provoquée par de multiples mécanismes ciblant BRCA1 ou d’autres gènes impliqués dans la recombinaison homologue. En effet, en plus des mutations germinales ou somatiques affectant le gène BRCA1, sa fonctionnalité peut également être altérée par des mécanismes épigénétiques ou de régulation transcriptionnelle ou post-transcriptionnelle. En clinique, les patientes porteuses de mutations BRCA1 germinales présentant un cancer du sein triple-négatif peuvent être traitées avec des inhibiteurs de PARP, qui vont induire une accumulation de cassures doubles brins suite à l’inhibition de la réparation des cassures simple brins. Les cellules tumorales homozygote BRCA1-, déficientes pour la recombinaison homologue et incapables de réparer correctement cet afflux de cassures double brins vont alors mourir, contrairement aux tissus seins qui sont BRCA1- hétérozygotes. Dans ce contexte, l’identification de nouveau mécanismes pouvant conduire à une situation de BRCAness semble importante pour identifier des tumeurs qui pourraient répondre aux inhibiteurs de PARP même en l’absence du mutations BRCA1. Nous avons mis en évidence en utilisant un modèle de cellules souches mammaires humaines non transformées que l’activation de la signalisation BMP4/BMPR1A (ajout de la cytokine BMP4 exogène ou surexpression de son récepteur BMPR1A) induisait une répression transcriptionnelle de l’expression de BRCA1. Cette diminution de l’expression de BRCA1 s’accompagne d’une déficience en recombinaison homologue objectivée entre autres par une sensibilité accrue aux inhibiteurs de PARP et une instabilité génomique augmentée. Ces observations suggèrent qu’une dérégulation de la signalisation BMP4/BMPR1A pourrait induire une BRCAness dans les cellules souches mammaires, potentiellement à l’origine de tumeurs du sein triple-négatives. Dans le but de tester la validité de cette hypothèse dans des tumeurs primaires, nous désirons mesurer dans des tumeurs du sein triple négative sans mutations du gène BRCA1 les niveaux d’expression de BMP4, BMPR1A et BRCA1. Nous disposons déjà des mesures de l’expression de BMP4 et BMPR1A par IHC dans un panel de tumeurs triples négatives mutées ou non pour BRCA1. Nous avons maintenant besoin d’extractions d’ARN sur les blocs correspondant pour mesurer le niveau de transcrit BRCA1. Si notre hypothèse est juste nous attendons une corrélation inverse entre les niveaux de BMP4 et/ou BMPR1A et de BRCA1. 

Description grand public :

La survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) s'est considérablement améliorée depuis l'introduction des inhibiteurs de tyrosine kinase. Cependant, de nombreux patients développent encore une résistance et/ou une intolérance au traitement. L’objectif de l’étude est de comprendre pourquoi certains patients survivent longtemps sans traitement alors que d’autres non.

Description détaillée :

La survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) s'est considérablement améliorée depuis l'introduction des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) BCR::ABL1 au début de l'année 2000. Cependant, de nombreux patients développent encore une résistance et/ou une intolérance au traitement, ce qui entraîne des résultats inférieurs. De plus, l'arrêt du traitement et la rémission sans traitement représentent un objectif important de la thérapie pour les patients atteints de LMC. Par conséquent, de vastes études descriptives et observationnelles sont nécessaires pour mieux comprendre les résultats des patients atteints de LMC traités avec différents TKI et pour identifier les facteurs associés à des taux plus élevés de rémission sans traitement. 

L’objectif de l’étude est d’effectuer des analyses rétrospectives des données cliniques de patients atteints de leucémies et précédemment traités au MDACC et au CLB dans le but de comprendre la biologie de la maladie et les marqueurs prédictifs de la réponse et de la résistance au traitement.

Description grand public :

Par son micro-environnement tumoral complexe, le chondrosarcome est reconnu comme étant une tumeur chimio et radio-résistante, caractéristiques représentant un frein dans la prise en charge de cette pathologie tumorale, en particulier lorsque celui-ci est non résécable. L’objectif principal de l’étude est de décrire rétrospectivement les caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de chondrosarcome et de déterminer l’ensemble des options thérapeutiques actuellement en œuvre pour la prise en charge de cette tumeur.

Description détaillée :

Etude rétrospective, monocentrique :

Collecte des données cliniques des patients du Centre Léon Bérard atteints de chondrosarcome conventionnel ou dédifférencié via trois sources : du DPI, de la base Netsarc (via Conticabase), ainsi que de CONSORE.

La période qui fait l'objet de l'étude court à compter de 1979 (et non de 1990 comme décrit après à cause d'un problème de fonctionnalité de l'outil) jusqu'à 2024.

Objectif principal ;

• Décrire rétrospectivement les caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de chondrosarcome au sein du Centre Léon Bérard, via l’établissement d’une base de données.
• Dresser un inventaire de l’arsenal thérapeutique des patients atteints de chondrosarcome conventionnel ou dédifférencié pris en charge au Centre Léon Bérard.

Objectifs secondaires :

• Comparer les thérapeutiques délivrées au Centre Léon Bérard avec les thérapeutiques retrouvées dans la littérature.
• Comparer les données de survie en fonction des thérapeutiques délivrées.
• Analyse statistique : survie sans récidive, survie globale, ...

L’objectif principal est d’évaluer l’efficience (coût par QALY) d’un programme d’activité physique adaptée couplé à des conseils en diététique en combinant des données poolées de deux essais cliniques randomisés clos aux inclusions chainées aux données médico-administratives du système national des données de santé (SNDS).

Les objectifs secondaires sont d’évaluer et comparer entre les deux groupes intervention (programme d’activité physique et conseils diététiques) et contrôle (prise en charge standard) :

•             la consommation de ressources à l’hôpital et en ville

•             la fréquence et la durée des arrêts de travail

•             les coûts directs et indirects

•             le nombre de QALYs

•             les problèmes modérés ou sévères sur le questionnaire EQ-5D-3L (APAD2 uniquement)

•             la survie sans rechute 

•             Les co-morbidités évaluées selon le score de Charlson lors de la chirurgie du cancer du sein.

L’utilisation des inhibiteurs de checkpoint immunitaires a provoqué un changement de paradigme dans la prise en charge oncologique. 

Avec ce traitement sont apparues de nouvelles toxicités dites « immuno-médiées », liées à la sur-activation du système immunitaire. Parmi ces dernières, les toxicités neurologiques immuno-induites, bien que rares, sont potentiellement graves, incapacitantes et peuvent toucher l’ensemble du neuraxe. 

En ce sens, nous proposons donc cette étude rétrospective descriptive en vie réelle pour sensibiliser le clinicien à ces manifestations.

A/ Objectif principal: 

Décrire le profil des patients atteints de toxicités neurologiques immuno-induites (TNII) ainsi que les principales TNII présentes chez ces patients. 

a/ Critère principal

L’objectif principal étant un descriptif de la population de patients avec TNII, plusieurs variables seront prises en compte : 

Le profil de patients sera décrit par les principales caractéristiques clinico-radio-biologiques.

Les principales TNII seront décrites par la proportion de patients présentant une toxicité centrale vs périphérique, et par la proportion de chaque sous-type de TNII (encéphalite, méningite, myélite, PRNA Guillain-Barré, PRNC, autre neuropathie).

B/ Objectifs secondaires:  

1. Décrire l’évolution de la toxicité et son retentissement

2. Identifier des facteurs prédictifs de sévérité de toxicités neurologiques immuno-induites. 

3.Décrire la survie globale et la survie sans progression des patients

4. Décrire le temps jusqu’à survenue de la TNII. 

5. Identifier des facteurs pronostiques de la survie globale. 

6. Décrire l’évolution de la maladie oncologique lors de la survenue de la toxicité

Ce projet vise à réaliser une évaluation détaillée des phénotypes de composition corporelle et des altérations métaboliques associées chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localisé, afin de mieux comprendre leurs associations avec la survie et le rôle potentiel de l'activité physique pendant les traitements comme modulateur de ces associations. 

Le projet inclut d’une part : 

• des patientes sélectionnées dans la base « sein » du CLB
• les patientes de l’étude DISCO (promoteur CLB)

Décrire le contrôle local après ré-irradiation pulmonaire de type 1 chez des patients présentant un cancer bronchique Non à Petites Cellules

Décrire le devenir oncologique par la survie sans progression et ses différentes composantes (récidive/progression loco-régionale, récidive/progression métastatique sans récidive loco-régionale, décès sans récidive/progression), et la survie globale

Décrire les toxicités pulmonaires

Décrire les indications de ré-irradiation pulmonaire

Décrire la prise en charge thérapeutique associée à la ré-irradiation

Etude sur les résultats cliniques et le suivi des patients pris en charge pour un chondrosarcome de la main, le taux de récidive local et général en fonction des grades anatomopathologiques et de la présentation radiologique au diagnostic. 

Rechercher les facteurs de risque d’agressivité.

Description grand public :

L’étude porte sur l’analyse des données de séquençage à ARN (RNAseq) de patients atteints de Mesothéliomes pleuraux. Le but de l’étude est de mieux comprendre par des approches non supervisées de bioinformation et d’intelligence artificielle de stratification et de regroupements des patients, la complexité et l'hétérogénéité de cette maladie. Cela permettrait de potentiellement identifier des gènes dont l’expression est associée à une biologie particulière et donc de mieux comprendre le développement et l’agressivité moléculaire de ce type de cancer.

Description détaillée :

L’étude porte sur l’analyse des données de séquençage à ARN (RNAseq) de patients atteints de Mesothéliomes pleuraux malins appartenant à la MESOBANK. Le but de l’étude est de mieux comprendre par des approches non supervisées de bioinformation et d’intelligence artificielle de stratification et de regroupements des patients, la complexité et l'hétérogénéité de cette maladie. Cela permettrait de potentiellement identifier des gènes dont l’expression est associée à une biologie particulière et donc de mieux comprendre le développement et l’agressivité moléculaire de ce type de cancer. Les données normalisées d’expression de l’ARN messager RNAseq, fournies par le Centre Léon Bérard, seront utilisées par les équipes d’OWKIN afin de déterminer les groupes de patients aux profils d’expression géniques les plus semblables, caractérisant des sous-groupes homogènes de patients. Une analyse des gènes différentiellement exprimés dans les sous-groupes identifiés permettra ensuite de comprendre quelles sont les voies de signalisation et mécanismes cellulaires importants impliqués dans le développement de cette maladie. Ces données seront également utilisées pour corréler l’expression des gènes à leur localisation prédite sur des lames de biopsies existantes, grâce à des outils d’intelligence artificielle déjà développés par les équipes d’Owkin. Cette analyse aura pour but de mieux comprendre la géolocalisation d’expression de gènes importants pour certains patients et pouvant expliquer l'agressivité de leur maladie, leur réponse ou non aux traitements actuels ainsi que de mieux comprendre la complexité moléculaire de leur maladie. 

Le cancer de l'ovaire, principalement le carcinome ovarien séreux de haut grade, est la tumeur gynécologique la plus mortelle. En France, environ 5 348 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2023. Le diagnostic est posé entre 50 et 79 ans, à un stade avancé. Les faibles taux de survie sont principalement dus à un retard de diagnostic. Sa croissance est généralement silencieuse, et les symptômes souvent non spécifiques apparaissent à des stades avancés. Le taux de survie globale à 5 ans pour une maladie à un stade avancé est inférieur à 30 %, alors qu'il est supérieur à 90 % pour une maladie de stade I. Environ 20 % des carcinomes ovariens séreux de haut grade sont liés à des mutations germinales des gènes BRCA1/2, avec une incidence de 30 à 70 %, comparer à 1,4 % dans la population générale. L'ESMO recommande une chirurgie de réduction des risques sous forme d’une annexectomie bilatérale pour les patientes présentant une mutation constitutionnelle du gène BRCA1 à l'âge de 35-40 ans et pour BRCA2 à l'âge de 40-45 ans. 

Méthode de diagnostic précoce

Même s'il s'agit de la tumeur maligne gynécologique la plus mortelle, il n'existe actuellement aucun test de dépistage validé pour le cancer de l’ovaire. En effet, les stratégies de dépistage impliquant le CA125 et l'échographie trans-vaginale n'ont pas permis de réduire de manière significative le nombre de décès en raison de leur faible sensibilité. A ce jour, il n’existe pas de stratégie de dépistage comparable à celles disponibles pour d'autres cancers, comme la mammographie pour le cancer du sein ou la combinaison du test HPV et du frottis pour le cancer du col de l'utérus. 

Le carcinome ovarien séreux de haut grade (HGSOC), qui est le cancer de l’ovaire le plus fréquent (80 % des cancer de l’ovaire) est responsable de 90 % des décès du cancer de l’ovaire. L'hypothèse actuelle de carcinogenèse décrite dans la littérature suggère que les HGSOC se développent principalement à partir de la partie distale de la trompe de Fallope, qui est anatomiquement proche du tractus génital inférieur, où des cellules tumorales ont été observées jusque sur des frottis cervicaux. Dans la quasi-totalité des cas de carcinomes ovariens séreux de haut grade, l’altération moléculaire précoce implique le gène TP53, associée à une instabilité génomique. Il semble y avoir une continuité dans la progression de la maladie, avec l'identification d'une "signature p53 tubaire" et la présence de lésions et carcinomes intraépithéliaux tubaires séreux (STIL/TIC) comme étapes précurseures. Cette progression pourrait se dérouler sur une fenêtre temporelle de plus de 6 ans avant le développement du cancer de l'ovaire.

Le diagnostic de ces cancers, basé sur la progression naturelle et la détection des altérations moléculaires dans des zones accessibles de l'appareil génital, comme le liquide cervical, est donc une piste de choix pour améliorer le taux de survie de cette maladie.

Évaluation de la mutation TP53 dans les frottis cervicaux

Plusieurs études ont démontré la possibilité de détecter précocement les carcinomes ovariens séreux de haut grade par l’analyse de l'ADN tumoral dans les échantillons de frottis cervicaux. Kinde et al. (2013) ont été les premiers à proposer cette idée et ont rapporté la présence des mêmes mutations somatiques de tumeurs de l’endomètre ou de l’ovaire dans les frottis cervicaux. D'autres études ont soutenu cette idée, en retrouvant la mutation TP53 de HGSOC sur des frottis cervicaux réalisés plusieurs années avant le diagnostic5. Ces résultats suggèrent qu'un diagnostic précoce des HGSOC est possible de manière non invasive en détectant les variants pathogènes du gène TP53 dans l'ADN extrait des frottis cervicaux. Cependant, historiquement les frottis conservés sous la forme de lames n'étaient pas destinés à une analyse de l'ADN, pouvant affecter la qualité de l'ADN en raison des procédures de prise en charge technique et de conservation. De plus, compte tenu de la faible proportion d’ADN tumoral sur les frottis, la résolution actuelle des techniques de séquençage de l’ADN nécessite de connaître au préalable les mutations TP53. Autre limite, la présence de mutations pathogènes de TP53 à faible fréquence allélique observées dans des tissus normaux dans des conditions physiologiques augmentant avec l’âge, telles que le mosaïcisme somatique ou l'hématopoïèse anormale. L’ensemble de ces raisons, ne permet pas d’envisager l’évaluation des mutations de TP53 dans les frottis cervicaux comme un outil de dépistage.

Évaluation de l'instabilité génomique dans les frottis cervicaux

En 2023, Paracchini et al. ont utilisé le séquençage complet du génome (whole genome sequencing, WGS) sur l'ADN extrait des frottis cervicaux pour détecter l'instabilité du génome, en étudiant les anomalies du profil du nombre de copies des gènes (copy number profile abnormality, CPA) afin de surmonter les limites liées à la détection des mutations de TP53. Le CPA, qui quantifie l'instabilité globale du génome même en présence d’un faible taux d’ADN tumoral, à l’aide d’un séquençage peu profond du génome (sWGS) élimine la nécessité de connaître les altérations présentent sur la tumeur. Cela en fait un outil de diagnostic rapide, robuste, économique, interprétable et résolutif pour la détection précoce du carcinome ovarien séreux de haut grade.

Leur étude rétrospective multicentrique a évalué les frottis cervicaux archivés de 250 patientes réalisés lors d’un examen gynécologique de routine (pour le dépistage du cancer du col de l’utérus). Les échantillons avaient été collectés chez 77 femmes sans diagnostic de cancer et 113 femmes chez qui avait été diagnostiqué un cancer de l’ovaire. Les valeurs de CPA sur l’ADN des frottis des patientes qui avaient développé un cancer ovarien étaient plus élevées que celles retrouvées sur le frottis des femmes sans diagnostic de cancer. Ce test a détecté avec succès la présence d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire jusqu’à 9 ans avant le diagnostic. Ce test atteint une sensibilité de 75% (95% CI, 64.97 to 85.79), une spécificité de 96% (95% CI, 88.35 to 100.00) et une précision de 81%. Cette étude démontre la faisabilité d'un diagnostic précoce du cancer de l’ovaire à l'aide de l'analyse de l'instabilité génomique sur sWGS dans l'ADN obtenu à partir de frottis du col de l'utérus.

Grace à ce travail, nous voulons confirmer la faisabilité du diagnostic d’un carcinome ovarien séreux de haut grade en utilisant l’instabilité génomique recherchée par sWGS sur l'ADN extrait d’un prélèvement cervical en milieu liquide, sur une série homogène de patientes prises en charge à l’IUCT-Oncopole.

Objectif Principal

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la faisabilité de l’analyse de l’instabilité génomique par séquençage peu profond du génome (sWGS) sur l'ADN extrait d’un prélèvement de tissu tumoral de l’ovaire et/ou d’un frottis cervical en milieu liquide pour le diagnostic d’un carcinome ovarien séreux de haut grade.

Objectif secondaire

Décrire les caractéristiques clinico-pathologiques des patientes en fonction des résultats de l’analyse de l’instabilité génomique sur les prélèvements tumoraux ovariens et cervicaux.