Objetivos
Les cancers du sein, notamment les formes agressives comme le triple négatif, contiennent des cellules immunitaires bloquées par la tumeur.
Les immunothérapies actuelles peinent à réactiver ces défenses naturelles.
Nous pensons qu’intervenir dès les premiers signes de la maladie pourrait tout changer.
Nos recherches explorent comment le système immunitaire détecte et élimine parfois spontanément les cellules précancéreuses.
Ces découvertes ouvriront la voie à de nouveaux traitements pour stopper le cancer dès ses débuts.
Description détaillée : Les essais cliniques d’immunothérapie (IT) dans le cancer du sein (CS) ont jusqu’à présent montré une efficacité limitée, bien que ce cancer soit infiltré par des cellules immunitaires, ce qui révèle la nécessité d’identifier de nouvelles cibles pour l’IT. Dans les tumeurs mammaires avancées, nous montrons que, contrairement aux autres populations de cellules dendritiques (DC), les cDC1 (nécessaires à la réponse cytotoxique des CD8) et la voie de l’interféron de type III (IFN) sont corrélées à une survie accrue chez les patientes. De plus, dans les carcinomes canalaires in situ (CCIS) humains contrôlés par le système immunitaire et dans les tumeurs mammaires murines spontanément rejetées, nous observons un afflux précoce de cellules myéloïdes innées, incluant DC, macrophages et neutrophiles, ainsi qu’une activation de la voie IFN-I contribuant au rejet spontané de la tumeur dans les modèles murins. Des données préliminaires suggèrent également que les neutrophiles participent à la détection des cellules prénéoplasiques. Dans l’ensemble, ces données indiquent qu’une réponse immunitaire innée impliquant les cellules myéloïdes et conduisant à l’activation des voies IFN se met en place au stade prénéoplasique, et pourrait contribuer à initier une immunité adaptative anti-tumorale protectrice ainsi qu’à l’efficacité des traitements par IT. Description du projet : Nous proposons ici de décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires précoces de la surveillance immunitaire innée dans les lésions mammaires prénéoplasiques. Nous combinerons le séquençage à l’échelle unicellulaire (scRNA-seq) et l’analyse spatiale de l’infiltrat myéloïde (DC, macrophages, neutrophiles) et du compartiment épithélial dans les lésions prénéoplasiques (comparées aux tissus normaux et aux tumeurs avancées) chez l’humain. Résultats attendus : Grâce à des approches computationnelles avancées et à la biologie des systèmes, nous identifierons les voies de surveillance immunitaire opérant dans des populations myéloïdes uniques présentes au stade prénéoplasique et contournées dans les tumeurs mammaires avancées. Au-delà de nouveaux concepts, de nouvelles cibles thérapeutiques seront identifiées, ouvrant la voie à des dépôts de brevets et à des partenariats pour développer des candidatsmédicaments visant à réactiver l’immunité anti-tumorale dans les tumeurs à la fois précoces et avancée
