Description grand public :

Devenir en terme de survie des patients dits « long-répondeurs » au PEMBROLIZUMAB à l’issue des deux ans de traitement.  Description de données en terme de survie, de rechute et des modalités de rechute. 

Description détaillée :

Etude de cohorte rétrospective sur les patients ayant reçu deux ans de PEMBROLIZUMAB au Centre Léon Bérard et sur les Hospices Civils de Lyon pour le traitement d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique. Analyse descriptive de la survie globale, la survie sans progression et les caractéristiques de rechute en fonction de la réponse à l’issue des deux ans de PEMBROLIZUMAB.

Description grand public 

Etude de la fréquence et des modalités de prise en charge des effets de l’immunothérapie administrée à domicile

Description détaillée 

L’Article 51 a permis l'administration de l'immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint à domicile après une période d'administration en hospitalisation de jour chez des patients atteints de tumeurs malignes. L'un des enjeux de ce dispositif était de s'assurer de la sécurité de l'administration de l'immunothérapie à domicile notamment pour la détection précoce et la prise en charge précoce des effets indésirables éventuelles liées à l'immunothérapie. Cette étude vise à recenser les effets indésirables rencontrés par le patient durant la période d'administration de l'immunothérapie à domicile, les modalités de détection de ses effets indésirables, et leurs modalités de prise en charge.

Description grand public :

Identifier le besoin d’introduction des soins palliatifs pédiatriques dans la gestion des cas de complications liées à la greffe de moelle osseuse chez les enfants porteurs d’une hémopathie maligne. Décrire les forces et faiblesses dans la pratique actuelle.

Description détaillée :

L’allogreffe des cellules souches hématopoïétiques est parfois la seule perspective curative pour certaines hémopathies malignes et celle-ci comportent de nombreux risques de morbi-mortalités Il existe différentes études qui mettent en évidence l’importance de la contribution des soins palliatifs dans la prise en charge palliative des patients allogreffés. Différentes recommandations de la Société francophone de greffe de moelle osseuse ont découlé de ces études. Pour autant, en pratique, il existe toujours des difficultés à l’intégration de la démarche palliative au sein des unités d’allogreffe. Notre étude permettra d’analyser en pratique l’intégration palliative dans les unités d’allogreffe chez les enfants étant décédés des complications d’allogreffe et d’explorer les perceptions des différentes équipes palliatives et greffeurs

Comparer la proportion de patientes présentant une réponse pathologique complète parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre 

• le groupe des patientes présentant une maladie auto immune/inflammatoire et
• le groupe de patientes sans maladie auto-immune/inflammatoire

Décrire et comparer la distribution de la réponse pathologique parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre les deux groupes.

Décrire l’évolution des maladies auto immunes/inflammatoires de patients présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant ou adjuvant, et à l’arrêt du PEMBROLIZUMAB

Décrire la distribution des toxicités sévères (type et grade) autres qu’un potentiel flair up dans les deux groupes de patientes

Comparer la fréquence des IRA et le devenir oncologique (réponse complète, DFS) à une cohorte de patientes traitées par Pembrolizumab, sans antécédent de maladie auto-immune 

• Comparer la proportion de patientes présentant une réponse pathologique complète parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre
  • le groupe des patientes présentant une maladie auto immune/inflammatoire que cette maladie soit active ou non, et  
  • le groupe de patientes sans maladie autoimmune/inflammatoire.
• Décrire et comparer la distribution de la réponse pathologique parmi les patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant, entre les deux groupes.
• Décrire l’évolution des maladies auto immunes/inflammatoires de patientes présentant un cancer du sein triple négatif recevant du PEMBROLIZUMAB en traitement néoadjuvant ou adjuvant, et à l’arrêt du PEMBROLIZUMAB
• Décrire la distribution des toxicités (IR-AE) sévères (grade 3 ou plus) autres qu’un potentiel flair up dans les deux groupes de patientes (avec ou sans maladie auto-immune/inflammatoire)
• Décrire et comparer le traitement reçu en néoadjuvant (chimio et pembrolizumab) et en adjuvant (pembrolizumab) entre les deux groupes de patientes et décrire les raisons des modifications par rapport au traitement protocolaire.
• Décrire et comparer la survie sans récidive (DFS) à 1 et 2 ans après la chirurgie.

La radiothérapie externe concomitante avec chimiothérapie hebdomadaire, suivie de la curiethérapie utéro-vaginale, est le traitement standard pour le cancer du col de l'utérus localement avancé. Les curiethérapies à débit pulsé dose et à haut débit de dose (HDD) ont montré des résultats de survie équivalents.Les recommandations du GYN GEC-ESTRO et de l'ABS ont standardisé les pratiques concernant la délimitation des doses, la prescription, les contraintes et la dosimétrie. Cependant, les protocoles de fractionnement et de dose pour la curiethérapie HDD, varient d’un centre à l’autre et restent non consensuels. En Europe, le protocole standard prévoit 4 fractions de 7 Gy chacune. Bien qu'il n'existe pas de recommandations formelles concernant le nombre d'applications ou de fractions par application, le protocole EMBRACE II suggère de réaliser la curiethérapie en deux applications sur deux semaines consécutives.En raison de ressources limitées (par exemple, la disponibilité des salles d'opération et du nombre de spécialistes en curiethérapie), réaliser les traitements en deux applications distinctes peut être difficile. Lors du passage à la curiethérapie HDD dans notre centre, nous avons opté pour l’administration des 4 fractions en une seule application. Afin d'assurer la stabilité de l'applicateur, un scanner de contrôle a été réalisé entre la deuxième et la troisième fraction. L'objectif de notre étude était d'évaluer les différences dosimétriques entre le scanner dosimétrique initial (réalisé le jour 1) et le scanner de contrôle.

Les immunothérapies par CAR T cells sont des médicaments vivants qui s’amplifient dans l’organisme afin de lutter contre la tumeur. Ce processus implique une consommation d’énergie et de nutriments importante que nous avons partiellement caractérisé par des dosages sanguins. Nous souhaitons approfondir ces connaissances en étudiant le métabolisme des patients à l’aide d’un calorimètre, avant le traitement, au cours du traitement (au 7ème jour après l’injection) et un mois après. La découverte de perturbations métaboliques pourra donner lieu à une étude de grande ampleur visant à optimiser les apports nutritionnels des patients recevant ce traitement dans le futur. 

Rationnel

Les traitements par CAR T cells sont un standard pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire à l’immunochimiothérapie de première ligne, avec des taux de réponses globales > 80%. Cependant, malgré un cout élevé et des toxicités précoces importantes, seulement 40% des patients sont long répondeurs1,2. De nombreux déterminants d’efficacité ont été identifiés, qu’ils soient liés à la tumeur, à l’hôte ou à la qualité du produit CAR T cell injecté, notamment la présence de lymphocytes T régulateurs, et présentant des caractéristiques d’épuisement3–5. Récemment un article a identifié la dénutrition préalable au traitement comme étant un facteur indépendant d’échec thérapeutique6. 

Après injection, les lymphocytes T subissent une activation et une expansion au contact de l’antigène tumoral, afin de se spécialiser et pourvoir effectuer leur activité antitumorale. Ce processus est énergivore et nécessite des ressources en nutriment suffisante ; les différents sous-types de lymphocytes T ne reposent pas sur les mêmes voies métaboliques et ne sont pas soutenus par les mêmes nutriments7. D’autres travaux suggèrent qu’un stress métabolique soit à l’origine de l’épuisement des lymphocytes T8,9.

Nous avons étudié les dynamiques de nutriments plasmatiques entre le jour de l’injection des CAR T cells et le jour du pic d’expansion à l’aide de spectrométrie de masse. Nous avons identifié 3 groupes de patients, le premier caractérisé par une augmentation des acides aminés (acides aminés up), et une stabilité ou diminution des acides gras, le 2nd en miroir du premier, est caractérisé par une augmentation des acides gras (acides gras up) et une stabilité ou diminution des acides aminés, et un 3ème groupe caractérisé par une diminution de tous les nutriments mesurés (déprivé). Les patients des groupes acides aminés et acides gras up ont une cinétique d’expansion des CAR T cells plus haute. Mais seuls les patients avec une dynamique haute d’acide aminés branchés ont une survie prolongée. 

Nous avons ensuite caractérisé les sous populations de CAR T cells sanguines présentes au moment de l’expansion à l’aide de single cell RNA seq, et identifié plus de lymphocytes T mémoires, avec une réponse de type 2 dans le groupe « acides aminés up » », plus de lymphocytes T régulateurs dans le groupe « acide gras up » et plus de lymphocytes T avec des caractéristiques d’épuisement dans le groupe « déprivés ». 

Ces données permettent de formuler l’hypothèse que le métabolisme de l’hôte, notamment la composition plasmatique en nutriments, influe sur l’expansion de sous-populations de CAR T cells distinctes.

Afin d’étayer cette hypothèse, nous souhaitons caractériser le métabolisme énergétique de l’hôte en  mesurant en calorimétrie indirecte le métabolisme glucidique, protéique et lipidique au cours de l’expansion des CAR T cells. 

Objectif

1. Distinguer les patients selon leur type de métabolisme énergétique 
2. Corréler le métabolisme énergétique à l’expansion, à la réponse antitumorale et aux toxicités des CAR T cells. 

Méthodes

Type d’étude

Etude monocentrique, prospective, en soins courant et non interventionnelle.

Population

Patients adultes traités par CAR T cells pour un DLBCL en 2nde ligne ou plus au Centre Léon Berard ayant donné leur consentement.

Calorimétrie 

Mesure du métabolisme énergétique, protéique, lipidique et glucidique par le calorimètre CANOPY9 en 4 points : à l’admission, avant la chimiothérapie lymphodéplétive, au J0 avant l’injection des CAR T cells et J7, jour du pic d’expansion des CAR  et au J10 avant la sortie. 

Durée de l’étude

12 mois, pour inclusion d’une 30aine de patients. 

Résultats escomptés

L’identification de différences de métabolisme énergétique et leur association à la réponse antitumorale pourra constituer la base d’un essai interventionnel visant à optimiser le métabolisme de l’hôte par le façonnage des apports alimentaires oraux, entéraux et/ou parentéraux. 

Principal

Comparer le taux de fistules anastomotiques de patientes opérées pour une chirurgie de cytoreduction par exenteration pelvienne postérieure selon qu’une iléostomie préventive ait été réalisée ou pas. 

Secondaires 

Les objectifs secondaires sont liées aux données chirurgicales et oncologiques.

Les lésions précancéreuses du cancer de l’ovaire, qui se situent dans la trompe de Fallope, sont relativement méconnues. Ce manque de connaissance sur les processus d’initiation tumoraux explique en partie l’absence de solutions thérapeutiques satisfaisantes voire curatives. De récents résultats suggèrent que certains composants biologiques se trouvant dans le fluide folliculaire (FF) libérés lors de l’ovulation auraient la capacité d’induire la transformation des cellules de la trompe en cellules malignes. Dans le cadre de notre projet, nous souhaitons caractériser ces composants et confirmer leur implication dans l’initiation et le développement tumoral. Ainsi, nous pourrions envisager de cibler ces éléments dans le cadre d’une future stratégie préventive et/ou thérapeutique. 

Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge des patientes, le cancer séreux de haut grade de l’ovaire a un pronostic qui reste sombre. La plupart des patientes sont diagnostiquées à des stades avancés et plus de la moitié présentent une rechute et la prise en charge devient palliative. Le site d’origine de ce cancer a longtemps été débattu et ce n’est que récemment que le consensus s’est porté sur la trompe comme lieu d’initiation car elles sont le siège des lésions prénéoplasiques (carcinome séreux intraépithélial des trompes, STIC). Les processus responsables de la transformation maligne lors des stades précoces sont en grande partie méconnus. Ce projet vise à explorer le rôle potentiel du fluide folliculaire (FF) et de ses composants cellulaires, en particulier les macrophages, dans la transformation néoplasique de l'épithélium tubaire. L'étude se concentrera d'abord sur la caractérisation du FF, qui sera prélevé lors de ponctions ovocytaires réalisées dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation. Nous évaluerons l'effet du FF sur les cellules épithéliales tubaires normales et pré-néoplasiques en utilisant un modèle d’organoïde de trompe dérivé de patientes. Nous analyserons les changements morphologiques, fonctionnels et moléculaires induits par le FF sur l’épithélium tubaire. Un aspect central de notre étude sera l'exploration du rôle spécifique des macrophages du FF. Pour cela, nous procéderons à des co-cultures des macrophages isolés avec les cellules épithéliales tubaires afin d'évaluer leur impact sur la survie, la prolifération et le phénotype des cellules épithéliales. Nous nous pencherons également sur les mécanismes moléculaires impliqués dans cette transformation. Cela inclura l'étude des voies de signalisation activées dans les cellules épithéliales exposées au FF et aux macrophages, ainsi que l'identification des facteurs sécrétés par ces macrophages susceptibles de favoriser la transformation oncogénique. Ce projet permettra ainsi de mieux comprendre l'influence du microenvironnement folliculaire sur la carcinogenèse tubaire et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement précoce des cancers ovariens d'origine tubaire.

Principal : identification de cibles à impact thérapeutiques chez les patients traités à visée curative pour un dans les adénocarcinomes du rectum localisé résécable, ayant présenté une résistance au traitement neoadjuvant total (TNT).

Secondaires : -évaluer la survie des patients (survie sans rechute, survie globale) des patients non-répondeurs en fonction des altérations moléculaires présentes au niveau tumoral, -Identification de nouvelles cibles thérapeutiques, -Evaluation de l’infiltrat immunitaire après échec de TNT, - Apport de la pathologie numérique couplée à l’intelligence artificielle pour discriminer parmi les patients nommés non-répondeurs sur des caractéristiques de stade ypTNM, ceux ayant un meilleur pronostic.