La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est un traitement des tumeurs neuroendocrines très efficace avec une diminution de 80% du risque de progression et bien toléré pour la majorité des patients (Strosberg, 2017).

Selon l’Autorisation de mise sur le marché (AMM), il s’agit d’un traitement séquentiel (4 injections à 8 semaines d’intervalle) avec une posologie fixe de 7,4 GBq. Cependant 25 % des patients ont une toxicité aigüe essentiellement hématologique et 15 à 20% des patients restent progressifs à 6 mois. On décrit 4% de syndromes myélodysplasiques (MDS) et 5% de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) (Dinmohamed, 2014; Visser, 2012). Il n’y a pas de méthode validée pour prédire la réponse thérapeutique ni la toxicité aigüe ou tardive (Bergsma, 2018).

Il persiste donc une grande incertitude concernant les moyens et les méthodes de dosimétrie à mettre en œuvre pour prédire l’amplitude de l’effet radio biologique sur les tissus sains (Normal Tissu complication probability (NTCP)) ou la tumeur (Tumor control probability (TCP)). L’ European Medicines Agency (EMA) a confirmé le statut de médicament orphelin pour cette nouvelle classe thérapeutique et recommande une surveillance renforcée (EMA/506460/2017 Committee for Medicinal Products for Human Use).

Nous pensons que des approches innovantes d’analyse pharmacocinétique (pharmacocinétique de population) permettraient d’adapter la surveillance et de guider la décision thérapeutique, soit en cours de traitement (4 cycles avec 1 cycle toutes les 8 semaines) soit en intention de retraitement. Le principe de base est qu’un traitement oncologique a une fenêtre thérapeutique qui impose une adaptation individuelle de la dose administrée. Le but est de déterminer la dose optimale pour délivrer l’effet thérapeutique maximale et éviter une toxicité excessive.

L’utilisation de la pharmacocinétique (PK) pourrait enlever cette incertitude. L’utilisation et la connaissance de la PK pour planifier un traitement et pour faire le monitoring n’est pas nouveau et a été un concept très prometteur dès le début avec preuve d’efficacité pour différentes modalités thérapeutiques dans l’oncologie. Nous étions déjà familiers avec le concept d’imagerie dynamique dans le cadre de la dosimétrie et l’obtention des échantillons sanguins répétitifs pour estimer l’activité vasculaire du traceur mais pas avec ce modèle qui combine les données de la PK et de la pharmacodynamique (PD). Des avancées relativement récentes avec des approches expérimentales pour collecter les données PK et des améliorations dans les modèles PK/PD ont démontrés que cette approche peut être utilisée dans le cadre du monitoring du traitement des différentes modalités thérapeutiques avec administration d’un traitement plus optimale. Par exemple, cette approche commence à donner des fruits dans les traitements cytotoxiques et immunologiques. Récemment un modèle a été développé et validé pour la RIV (UMR1037 CRCT Pr. E. Chatelut).

Le PK monitoring du traitement est basé sur la concentration biologique du traitement, ce qui représente l’exposition du médicament et ce qui est plus important que la dose administrée. Le monitoring se concentre sur l’adaptation des doses administrées en compensant pour la variabilité inter- et intra- patient. La PD est concentrée sur les interactions toxicodynamiques comme ceux causés par des facteurs individuels et environnementaux.

Pour la RIV nous avons à disposition beaucoup de paramètres en relation avec l’activité du traceur. L’utilisation combiné de PK et PD peuvent améliorer notre capacité d’adapter, d’optimiser et de customiser l’activité administrée.

En effet, nous avons montré que la pharmacocinétique de populations (PkPop) permettait de mettre en évidence que l’exposition au traitement ((AUCpkpop), était grandement variable d’un patient à une autre et ce en dépit d’une posologie identique (Puszkiel et al. 2019). Ceci a déjà été décrit pour divers traitements en oncologie, mais dans le cas de l’irradiation par Lu177-DOTATATE ceci pourrait avoir une conséquence immédiate. En effet, cette molécule n’ayant aucun effet pharmacologique propre, l’effet primaire et les effets secondaires ne dépendent que de la dose d’irradiation délivrée. Celle-ci ne dépend que de l’exposition au Lu177-DOTATATE. Cette approche de pharmacocinétique de populations pourrait donc améliorer la dosimétrie du Lu177-DOTATATE basée sur un simple modèle individuel bi-exponentielle sur les 70 premières heures en général.

La mesure de l’AUC plasmatique par cette méthode pourrait également être un biomarqueur prédictif de toxicité hématologique tardive. Nous avons en effet observé que certains patients ayant développé une toxicité hématologique tardive grave (Myelodysplasie Leucémie aiguë) semblaient avoir une exposition plasmatique élevé à 2 et 3 fois la moyenne.

Il s’agit d’une observation très préliminaire sur une petite série de patients et rien ne permet d’affirmer à ce stade que ce paramètre permet de prédire une toxicité tardive et les règles d’utilisation de ce médicament décrite dans son AMM ne prévoient pas d’adaptation de la posologique basée sur des critères pharmacocinétiques ou dosimétriques. Une concession temporelle de 100% ou posologique de 50% est proposée en cas de toxicités sévères hématologique et rénale. Il est à noter que l’absence de toxicité aiguë hématologique ne permet pas d’éliminer un risque de complication hématologique tardive (LA ou MDS).

Objectif principal :

Evaluation du profil pharmacocinétique de Lu177-DOTATATE dans le traitement des tumeurs neuroendocrines STTR positives et de son intérêt pour l’efficacité et la toxicité en se basant sur l’exposition plasmatique du traceur obtenu via le modèle pharmacocinétique sur base de population.

L’objectif principal de cette étude est donc de recueillir l’AUC plasmatique calculée par le modèle de pharmacocinétique de population auprès de chaque patient et de le comparer aux AUC des patients déjà traités et ayant eu des toxicités aigues et tardives. Le critère principal de l’étude sera donc une AUC plasmatique exprimée en MBq.h.L-1  (AUCpkpop)

L’efficacité est déterminée via l’aspect radiologique (critères RECIST), les critères scintigraphiques (PERCIST), le tableau clinique selon le patient (questionnaire ENETS NET 21) et la toxicité via les bilans biologiques intermédiaires et post RIV à 6, 12 et 24 mois selon les critères CTCAE.

Objectifs secondaires :

• Monitorer la pharmacodynamique en intégrant les données du profil et du bilan biologique et plus spécifiquement des paramètres de la fonction rénale et médullaire.
• Comparer les doses délivrées à la moelle calculées selon la méthode standard recommandée (Cremonesi et al).
• Rechercher un modèle pharmacocinétique pour prédire l’évolution des biomarqueurs (ChA et 5HIAA).
• Evaluer la variabilité inter et intra patient en se basant sur le modèle pharmacocinétique.
• Corrélation de la PK avec la survie sans progression (PFS) à 6 mois et la survie globale (OS) à 3 ans.
• Construire une base de donner pour l’étude de l’utilisation de l’AUCJ15 pour adapter la posologie.