CONTEXTE DU PROJET

Dans un contexte d’implémentation du numérique et de l’intelligence artificielle (IA) dans le domaine de la santé, le projet MEDITWIN a pour finalité de développer des jumeaux virtuels offrant des perspectives d’innovation en pratiques médicales et d’amélioration des qualités de soins dans trois domaines, dont l’oncologie. 

Toutefois, il est important de préciser que les résultats produits par ces outils numériques ne remplacent jamais l’expertise des professionnels de santé. Les décisions médicales sont systématiquement validées par un médecin.

DESCRIPTION ET OBJECTIFS DU PROJET 

MEDITWIN est un projet soutenu par l’état via France 2030 avec Dassault Systèmes en tant que chef de file du projet.

L’objectif est de développer 7 nouvelles pratiques médicales à partir de jumeaux virtuels personnalisés des organes, du métabolisme et des cancers, et cela dans trois domaines de la santé : En neurologie, en cardiologie et en oncologie.

Pour cela un consortium MEDITWIN a été annoncé et est constitué des 7 IHUs (Instituts Hospitalo-Universitaires), le CHU de Nantes, l’inria, des startups associées et de Dassault Systèmes. 

Gustave Roussy est impliqué dans la partie oncologie du projet. 

Dans le cadre du projet MEDITWIN, Gustave Roussy travaille en collaboration avec Dassault Systèmes et l’inria. Le but étant d’alimenter des bases de données d’apprentissage qui serviront au développement de logiciels composés de jumeaux virtuels. Ces logiciels auront pour objectif de devenir des outils d’aide à la prise de décision médicale, en proposant des suivis thérapeutiques personnalisés et offrir une représentation virtuelle du cancer du patient.

Aucun examen ne sera réalisé en plus dans le cadre de ce projet, et votre prise en charge restera identique à votre prise en charge habituelle. 

Les données collectées pour le projet, restant du domaine de la recherche, ne seront pas accessibles et resteront dans un environnement de recherche sécurisé. 

Description grand public :

Le carcinome à cellules rénales chromophobe représente environ 5 % de tous les cancers du rein. La prise en charge des formes localisées repose principalement sur la chirurgie, avec des résultats favorables, cependant, pour les pour les formes avancées ou métastatiques de ce sous-type de tumeurs rénales, il n'y a pas de consensus clair sur le traitement optimal. L'objectif de cette étude est d'identifier des traitements ainsi que des facteurs pronostiques à la phase métastatique permettant d'améliorer la prise en charge des patients atteints de carcinome à cellules rénales chromophobe.

Description détaillée :

Le carcinome à cellules rénales chromophobe (CCRC) est le deuxième type de CCNR le plus fréquent, et représente environ 5 % de tous les cancers du rein (Rini et al., 2009). La prise en charge des formes localisées repose principalement sur la chirurgie, qui a montré des résultats favorables, avec un taux de survie sans récidive à 5 ans de 90 % (Volpe et al., 2012). Cependant, pour les formes avancées ou métastatiques, il n'y a pas de consensus clair sur le traitement optimal.

Quatre essais de phase III utilisant soit des TKI et/ou des inhibiteurs de points de contrôle (CPI) (CheckMate214, Keynote-426, 9ER, et CLEAR) ont toujours exclu les patients atteints de chRCC en raison de leur histologie particulière. Cela est principalement dû à la rareté de la forme métastatique de la maladie et à leur représentation limitée dans les essais cliniques. Les données de la littérature disponibles sur ce sous-groupe spécifique sont limitées et un effort urgent est nécessaire pour analyser ce sous-groupe de patients afin de déterminer le traitement le plus approprié au stade métastatique. 

Cette étude rétrospective multicentrique a pour objectif d’analyser la réponse aux traitements actuels (TKIs (sunitinib, cabozantinib, axitinib, lenvatinib, autres), combinaisons d'immunothérapie et de TKI, et double immunothérapies (anti-PD-1 antiCTLA4)) jusqu'à la 3ème ligne de traitement, et d'identifier des facteurs pronostiques ou prédictifs cliniques, biologiques, anatomopathologiques ou moléculaires dans le cancer du rein chromophobe avancé ou métastatique.

Description grand public :

L’objectif est de mettre à jour les données de patients déjà inclus dans la base ProMISE de la Société Francophone de Greffe de Moelle Osseuse et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) avec un objectif de publication. Le but du traitement est d’évaluer les résultats à long terme des patients LMC en PC qui ont bénéficié d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et qui ont reçu des ITK au cours de leur suivi thérapeutique.

Description détaillée :

Il s’agit d’une étude rétrospective concernant les patients porteurs d’une LMC en première phase chronique (PC) et ayant bénéficié d’une autogreffe de CSH. Elle concerne tous les patients dans cette situation sans limite d’âge ou de temps et qui ont été enregistrés dans la base ProMISE au niveau du registre de la SFGM-TC (dossiers greffe). 

Objectif primaire : 

Le but de cette étude rétrospective sera d’effectuer une analyse descriptive, clinique (intégrant les phases thérapeutiques), biologique, cytogénétique et de biologie moléculaire d’une cohorte de patients porteurs d’une LMC en première phase chronique et ayant bénéficié d’une autogreffe de CSH et traités par la suite par des ITK.

Objectifs secondaires : 

• Etude de la survie globale.
• Etude de la survie sans progression. 
• Etude du pourcentage de patients en RCC, RMM et RM 4.5 et 5 Log.
• Etude des traitements utilisés après la greffe : Interféron, ITKs, autres.
• Nombre de patients ayant bénéficié d’une allogreffe de CSH au cours de leur évolution. 
• Nombre de patients qui ont arrêté leur traitement par ITK.
• Etude spécifiques des longs survivants au-delà de 10 ans après le diagnostic. 

Description grand public :

Ce projet évalue une stratégie innovante d’immunothérapie à faible dose pour traiter des cancers avancés. Il vise à identifier des facteurs prédictifs de réponse et à analyser la tolérance du traitement. Cette étude pourrait orienter les choix thérapeutiques futurs et réduire les effets indésirables des traitements mais également le cout de cette stratégie thérapeutique.

Description détaillée :

L’objectif principal de ce projet est d’évaluer l’efficacité clinique (réponse tumorale, survie globale, survie sans progression) et la tolérance de l’immunothérapie à faible dose chez les patients atteints de cancers avancés. Parallèlement, il vise à identifier les facteurs prédictifs de réponse afin de personnaliser les traitements et d’optimiser leur coût et tolérance.

Contexte et justification : L’immunothérapie, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs), a révolutionné le traitement des cancers avancés. Cependant, leur coût élevé et les toxicités associées limitent leur accessibilité et leur utilisation prolongée. Selon la littérature :

• Le coût annuel moyen d’un traitement par ICIs à pleine dose peut atteindre 100 000 à 150 000 euros par patient.
• Les toxicités liées aux ICIs, notamment les effets secondaires immunologiques sévères (grade ≥3), concernent environ 10 à 20 % des patients.

L’approche "low dose" (faible dose) pourrait réduire ces limitations tout en maintenant une efficacité clinique comparable. La réduction des doses permettrait :

• Une meilleure accessibilité pour les patients en limitant les contraintes économiques.
• Une diminution significative des toxicités, avec un impact direct sur la qualité de vie des patients.

Obtenir des données en vraie vie de la réponse à la radiothérapie des patients atteints de mélanome muqueux pelvien non résécable ou réséqué avec des marges incomplètes (R1, R2) non métastatique ou ayant récidivé localement.

Préserver la qualité de vie des patients traités pour un mélanome muqueux pelvien localisé tout en conservant un bon contrôle local. Peu d’études concernant cette localisation de mélanome muqueux. Contraintes anatomiques et fonctionnelles locales.

• Evaluer la gonadotoxicité de la séquence chimiothérapie et immunothérapie en termes de taux d’AMH
• Evaluer la gonadotoxicité de la séquence chimiothérapie et immunothérapie en termes d’incidence et de durée d’aménorrhée chimio induite
• Décrire  
  • les modalités de préservation de fertilité,
  • les modalités de contraception,
  • la toxicité endocrinienne
  • les caractéristiques tumorales initiales et la réponse histologique

Description grand public :

Evaluer l’impact des mutations BRCA1 et 2 sur la réponse histologique après une chimiothérapie néoadjuvante dans un contexte de carcinome mammaire triple négatif. 

Description détaillée :

Analyse rétrospective multicentrique visant à évaluer l’influence des mutations BRCA sur la réponse pathologique complète (pCR) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif localisé, traitées par pembrolizumab. L’objectif principal est d’évaluer les taux de pCR des patientes porteuses d’une mutation BRCA.Les objectifs secondaires sont notamment concentrés sur le développement de modèles prédictifs la fois de la pCR mais aussi de la présence d’une mutation BRCA.

Une polychimiothérapie (CT) néoadjuvante comportant de façon séquentielle un sel de platine + un taxane puis une anthracycline + du cyclophosphamide, combinée au pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1, représente aujourd’hui le standard thérapeutique, dès le stade II, des cancers du sein « triple négatifs » (TNBC). Malgré tout, ces derniers restent associés à un risque de récidive précoce relativement élevé et, après rechute, le pronostic est sombre. Il est également établi que la qualité de la réponse histologique après un traitement néoadjuvant par CT seule +/- pembrolizumab est un biomarqueur de survie sans événement (SSE) comme de survie globale (SG). En effet, les patientes en réponse histologique complète (RHC) ont un très faible risque de rechute et une excellente survie. Bien que les taux de RHC ou quasi complète (RCB 0/I) avec l’association CT + pembrolizumab soit proche de 75%, 25% des patientes ont une réponse histologique de mauvaise qualité (RCB-II/III) témoignant d’une résistance à la fois à la CT mais aussi à l’immunothérapie (IT). Les taux de SSE à 3 ans sont respectivement de 75% et 26% en cas de réponse RCB-II et III . Pour ces patientes, de nouvelles options thérapeutiques sont indispensables. De plus, les cliniciens manquent cruellement de biomarqueurs pour prédire la sensibilité/résistance à ce traitement.

Dans ce programme, nous émettons l’hypothèse qu’un facteur de réponse au stress réplicatif, appelé ADN polymérase thêta (POLQ) qui est aussi un facteur limitant une voie de l’immunité cellulaire (la voie cGAS-STING) en réponse au stress puisse être impliqué dans l’agressivité et la résistance de ces TNBC.

Nous émettons les hypothèses suivantes :

- la présence accrue de POLQ, en tant que facteur majeur de réponse au SR pourrait diminuer l’efficacité de la CT génotoxique utilisée dans les TNBC, notamment au carboplatine.

- le rôle de POLQ dans la modulation de l’immunité cytosolique cGAS-STING pourrait aussi influencer la réponse des TNBC au pembrolizumab.

Si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques (actuellement en cours de développement en phase clinique précoce), constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Toutefois, avant d’étudier l’impact du niveau d’expression de POLQ dans la sensibilité aux CT et à l’IT, il est nécessaire de valider une méthodologie de mesure robuste et adaptée à la pratique quotidienne de son niveau d’expression. Nous allons comparer le gold standard (RNAseq) à des techniques alternatives (RNAscope et immunohistochimie (IHC)) sur des tissus humains afin d’avoir une idée du niveau d’expression de POLQ dans les TNBC ainsi que de la cinétique au cours du traitement néoadjuvant en cas de mauvaise réponse.

Notre travail a pour but de valoriser une cohorte existante afin de développer une méthodologie de mesure robuste du niveau d’expression de POLQ, potentiellement impliqué dans la résistance au traitement par CT + pembrolizumab, sur des échantillons de TNBC mais également d’avoir une idée de son niveau d’expression dans les TNBC ainsi que de la cinétique d’expression sous l’effet d’un traitement par CT + IT.

Nous envisageons ensuite d’étendre nos travaux sur une cohorte bien plus importante et multicentrique. A terme, si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques, actuellement en développement clinique, constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Si nous parvenons à une évaluation robuste et adaptée à la pratique courante du niveau d’expression de POLQ, nous pourrions disposer d’un test compagnon de développement des inhibiteurs de POLQ.

Les cancers du seins triple négatifs sont des tumeurs fréquentes de mauvais pronostic et dont le traitement standard des formes localement avancées repose sur la chimiothérapie néoadjuvante avec pembrolizumab prolongé en post opératoire, suivie d’une radiothérapie. A ce jour, aucun facteur prédictif de réponse au protocole néoadjuvant n’est disponible, limitant ainsi les possibilités de personnalisation du traitement.

Nous souhaitons réaliser une étude observationnelle rétrospective évaluant l’intérêt d’une analyse radiomique tridimensionnelle de l’IRM pré-thérapeutique, suivie d’une analyse en imagerie d’habitat (identification de sous-régions tumorales) afin de prédire la réponse au traitement néo-adjuvant.

Recueil de données de santé de patients atteints d'un cancer et traités par une thérapie ciblée.Le suivi de l'efficacité des thérapie ciblées se fait par des prélèvements sanguins fréquents afin de mesurer les concentrations de médicaments. Mais ceci peut être fait via un modèle mathématique et cela nécessite de recueillir des données de santé :- Les valeurs de concentrations sont utiles pour décrire le comportement de la thérapie ciblée dans l’organisme.- Les données clinico-biologiques permettent de personnaliser les concentrations des thérapies ciblées en les ajustant à la morphologie des patients, ou bien à leurs fonctions rénales ou hépatiques, par exemple.- Enfin, les données de réponse permettent de déterminer des zones de concentrations utiles pour ajuster la posologie des thérapies ciblées à chaque patient.Objectif: pouvoir personnaliser les posologies des médicaments

Objectif principal :

Recueillir des données destinées à l’élaboration et / ou l’enrichissement de modèles de PK POP de TCAO en vue d’améliorer la prise en charge des patients.