Évaluer / prédire l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante chez les patientes opérées d’un cancer du col de stade précoce.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un trouble myéloprolifératif rare résultant de l'acquisition de la fusion BCR::ABL1 dans une cellule souche hématopoïétique (CSH), la transformant en cellule souche leucémique (CSL). Au cours des deux dernières décennies, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ont transformé la prise en charge de la LMC en phase chronique (PC). Un objectif clinique important est cependant de pouvoir prédire la réponse aux TKI dès le diagnostic, permettant ainsi d'optimiser les thérapies afin que de plus en plus de patients puissent développer des réponses profondes le plus tôt possible, puis arrêter les TKI en toute sécurité et rester en rémission durable sans médicament. L'analyse scRNA-seq réalisée dans le laboratoire de notre collaborateur (Dr David VETRIE, University of Glascow), a révélé des différences d'ARNm dans les CSL trouvées dans le sang périphérique des patients au moment du diagnostic qui répondent bien au traitement de première ligne par l'imatinib par rapport à ceux qui échouent au traitement par l'imatinib de première ligne. Cela a conduit à l'identification de biomarqueurs putatifs qui pourraient être utilisés pour prédire la réponse à l'imatinib. Nous souhaitons ici élargir notre étude pour examiner si ces différences moléculaires, ou d'autres différences, se retrouvent dans les CSL isolées à partir d'échantillons de moelle osseuse de patients en phase chronique au moment du diagnostic. Nous identifierons les différences d'ARNm dans les CSL quiescentes et dans les cellules CD34+CD38- en vrac entre les patients qui répondent ou non à l'imatinib, en vue d'identifier des biomarqueurs qui prédisent les réponses au moment du diagnostic. Les résultats de notre étude seront exploités pour obtenir un financement supplémentaire pour des études de validation de biomarqueurs de plus grande envergure, dont les résultats ont le potentiel de transformer le développement de la médecine personnalisée pour tous les patients atteints de LMC.

Pour valider ces biomarqueurs putatifs, le Dr VETRIE a donc sollicité le Dr Franck NICOLINI du CLB pour obtenir des échantillons de moelle osseuse issus de patients LMC, traités ou non par TKI. Ces échantillons, stockés en partie au CRB et dans le laboratoire de Sylvain LEFORT, seront envoyés au Dr VETRIE, accompagnés d’un set de données cliniques.

Principal

A partir des blocs FFPE de paraffine réaliser des immuno-marquage (IHC et IF) pour identifier si :

• Les tumeurs pancréatiques présentent les mêmes caractéristiques phénotypiques en-terme de stress réticulaire et l’activation de la voie UPR que les lésions pré-tumorales identifiées en modèle murin
• Analyser les marqueurs habituels du cancer pancréatique entre les tumeurs HOM, HET et WT et identifier les particularités
• Dans un second temps, corréler avec les données cliniques issues de PaCaOMICS s’il existe un profil, un pronostic ou une réponse thérapeutique différentes entre les patients.

Enfin analyser le transcriptome de ces tumeurs à partir du Bloc FFPE pour faire une analyse comparative entre les génotypes

Chez les patientes avec une néoplasie mammaire, l’échographie axillaire +/- la cytoponction permettent de prédire l’envahissement ganglionnaire (N+) avec une sensibilité (Se) de 44.5% et une spécificité (Sp) de 100%. Si l’échographie +/- la cytoponction est postive, alors on sait que la patiente est N+ (Valeur prédictive positive=100%). Si échographie +/- la cytoponction est négative, alors on sait que la patiente est N+ dans ~28% des cas (1)

Objectif principal :

Déterminer si les paramètres d’IRM de diffusion avancés du sein issus des modèles d’IVIM et Kurtosis permettent de prédire l’envahissement ganglionnaire au diagnostic

Objectif secondaire :

Déterminer si les paramètres d’IRM de diffusion avancés du sein issus des modèles d’IVIM et Kurtosis permettent de prédire l’apparition d’une évolution gg chez les patientes considérées N- (et non méta) au diagnostic

L’objectif de cette étude est d’étudier les représentations de l’ancien patient concernant l’impact de l’expérience du cancer pédiatrique sur ses comportements prosociaux vis-à-vis de sa fratrie à l’âge adulte. Autrement dit, nous cherchons à comprendre si l’expérience du cancer pédiatrique peut ou non avoir une influence sur les comportements prosociaux de l’ancien patient vis-à-vis de sa fratrie une fois adulte.

ONCOMEDICS a développé un test fonctionnel en oncologie en mesure de prédire la sensibilité de la tumeur d'un patient aux différentes chimiothérapies et combinaisons de chimiothérapies, prescrites lors d'un cancer colorectal métastatique, permettant ainsi l'individualisation du traitement du patient : l’Oncogramme® . Cette technologie est basée sur la mise en culture 2D de cellules cancéreuses issues de tumeurs fraîches de patient. Dans le cadre de ses activités de recherche préclinique et clinique, Oncomedics recherche des partenaires en mesure de lui fournir des tumeurs fraîches, notamment de patients atteints de cancer colorectal stade 4 (ou d’autres cancers par la suite, tel que sein ou ovaire). Le présent projet prévoit d’optimiser les concentrations de traitements testés dans les Oncogrammes®, et notamment les nouvelles molécules de thérapie ciblée du cancer colorectal métastatique. Dans ce cadre, Oncomedics souhaite recevoir 20 échantillons de tumeurs de cancers colo-rectaux métastatiques (foyer primaire ou métastatique) frais, non congelés et non fixés, transportés en milieu Oncomid-Via fourni par Oncomedics) provenant du Centre Léon Bérard.

Objet de la recherche :

Ce travail de thèse de sociologie porte sur la socialisation émotionnelle des adolescent-es et jeunes adultes (AJA) atteint-es d’un cancer et hospitalisés au CLB. Autrement dit, il s’agit d’étudier les expériences émotionnelles des AJA, et la manière dont ces expériences sont socialement construites et gérées au cours de l’hospitalisation (notamment par les professionnel-les de soin).

L’objectif principal de ce projet est de mieux comprendre en quoi le cancer est une incidence biographique où les jeunes patient-es apprennent de nouveaux rapports aux émotions. Il s’agit donc de saisir les agent-es, dispositifs et contenus des socialisations émotionnelles, mais aussi d’analyser la manière dont ces socialisations sont différenciées selon le genre et la classe sociale des patient-es, et leurs effets sur d’autres sphères de la vie sociale (hors hôpital).

La recherche doctorale repose sur une enquête ethnographique d’un an au CLB. Celle-ci s’effectuera en deux temps : une phase d’observations en immersion auprès de l’équipe du DAJAC et des jeunes, puis une phase d’entretiens semi-directifs (parfois répétés) auprès d’une dizaine de professionnel-les et d’une quinzaine d’AJA.

Liste des données :

• Données sur la trajectoire sociale des enquêté-es :
  • Pseudo
  • Âge
  • Genre
  • Catégorie socio-professionnelle des parents
  • Catégorie socio-professionnelle de l’enquêté-e
  • Données sur le lieu de résidence : milieu périurbain ou rural ; taille de la ville de résidence ; type de logement ; nombre de personnes dans le logement
  • Données sur la scolarité : diplôme, type d’études

• Données spécifiques aux patient-es :
  • Type de cancer / localisation de la tumeur
  • Période du diagnostic
  • Données sur l’hospitalisation : durée de l’hospitalisation, fréquence et nombre approximatif des venues à l’hôpital
  • Données sur les traitements : période et durée des traitements, nombre et rythme des cures, opération
  • Activités et accompagnements pendant l'hospitalisation : APA, séances d’arts, assistance sociale, enseignements à distance, suivi psy, sophrologie
  • Vécu de la maladie, émotions

• Données spécifiques aux professionnel-les :
  • Formation
  • Anciens emplois
  • Travail actuel (horaires, fonction, tâches et répartition du travail)
  • Relations de soin avec les jeunes patient-es

Des données personnelles relatives aux informations de contact (mail, numéro de téléphone) seront recueillies pour rester en contact avec les enquêté-es (notamment pour programmer des entretiens), mais elles en seront pas traitées.

Des données relatives au prénom, au profil social (âge, genre, catégorie socio-professionnelle des enquêté-es et de leurs parents) et à la trajectoire sanitaire (pour les patient-es) seront collectées au cours de la recherche, à des fins de traitement. Des enregistrements vocaux seront également collectés (après signature d’un formulaire de consentement à la captation et au traitement de la voix), afin que les entretiens semi-directifs soient intégralement retranscrits puis analysés par la chercheuse principale du projet. Ces enregistrements seront conservés 3 ans après leur recueil (jusqu’à la fin de la thèse). Toutes ces données personnelles seront pseudonymisées.

Les données de contact seront supprimées dès la fin de la thèse (3 ans après le recueil des données), et seront séparées des données de recherche, par la création de deux tableaux (documents sous la forme de tableurs, au format numérique) :

• Une table de correspondance sur les profils sociaux des enquêté-es (comprenant les prénoms et les pseudonymes). Cette table de correspondance sera établie pour avoir une vision claire des enquêté-es et de leurs profils sociaux. Cela permettra de faire un point sur les participant-es, et de recruter, si possible, autant de jeunes garçons que de jeunes filles, et issu-es de milieux sociaux variés (pour étudier les variables du genre et de la classe sociale sur les socialisations émotionnelles).
• Un tableur avec les prénoms et éléments de contact (téléphone et/ou mail).

Plusieurs biomarqueurs ont été récemment mis en lumière dans la littérature permettant de prédire la réponse à l’immunothérapie de patients atteints de cancer du poumon non à petite cellules. Cette étude prévoit de combiner à l’aide de méthode de statistiques des biomarqueurs hétérogènes (clinique, biologique et provenant de l’imagerie TEP-TDM au 18F-FDG) pour prédire de manière plus précise la réponse à l’immunothérapie.

Objectif principal :

Parmi un groupe de biomarqueurs connus, l’objectif de cette étude est de sélectionner un sous-groupe de biomarqueurs et de les combiner afin de proposer une prédiction de la réponse à l’immunothérapie plus précise que celle des biomarqueurs individuels tout en gardant une méthode simple et interprétable.

Les cancers sont, au moins en partie, des maladies liées à la régulation du cycle cellulaire. 80 % des cancers, y compris les mésothéliomes pleuraux malins (MPM) et d'autres cancers liés à l'amiante, dont une partie des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC), expriment le suppresseur central du cycle cellulaire et de la tumeur, pRb. La progression tumorale dépend alors de façon cruciale de l'inactivation de pRb par ses phosphorylations catalysées par les kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6, qui émergent comme des cibles thérapeutiques majeures pour arrêter spécifiquement la prolifération des cellules cancéreuses ou même induire leur sénescence et leur élimination. Le groupe de Pierre Roger (IRIBHM) a montré que l'activation des différents complexes cycline D-CDK4/6 est un processus particulièrement complexe et a identifié dans différents modèles cellulaires et tumoraux la phosphorylation T172 de CDK4 comme l'étape déterminante de l'activation de CDK4, de l'inactivation de pRb et de la progression du cycle cellulaire tumoral. Dans le cancer du sein, le groupe Roger en collaboration avec l'Institut Bordet (C. Sotiriou) a rapporté que la phosphorylation de CDK4 et une signature d'expression génique de substitution peuvent prédire la sensibilité à l'inhibition de CDK4 par le palbociclib. Parmi tous les types de cancers, les MPM sont le plus souvent affectés (75 %) par des délétions du locus CDKN2A/B codant pour les inhibiteurs de CDK4 p16 et p15.  La NF2 (affectée dans 50% des MPM) régule négativement l'expression de la cycline D1.

Ces deux défauts devraient donc converger pour déréguler l'activité de CDK4 et faire des MPM les meilleurs répondeurs aux médicaments inhibiteurs de CDK4/6. En effet, nous avons montré que les lignées cellulaires de MPM sont très sensibles à l'inhibition de CDK4/6 et que la phosphorylation de CDK4 peut prédire la réponse des cellules de MPM aux inhibiteurs de CDK4/6. La phosphorylation de CDK4 a été détectée dans 80 % des tumeurs d'une cohorte de 47 MPM. L'absence de phosphorylation de CDK4 s'explique principalement par des niveaux élevés de p16/CDKN2A associés à des délétions de RB1. L'inactivation fonctionnelle de la protéine pRb, y compris en réponse à la suractivation de CDK2, a également été associée à une forte expression de p16, à l'absence de phosphorylation de CDK4 et à l'insensibilité au palbociclib dans certaines lignées cellulaires de MPM dérivées de patients. Bien que les anomalies de RB1 soient considérées comme peu fréquentes dans le MPM (Bueno, Hmeljak), une détection IHC particulièrement élevée de p16 a été précédemment rapportée dans 17% des 88 MPM (Jennings).

L’objectif du projet est d'étendre la caractérisation des tumeurs à taux élevé de p16/CDKN2A pour confirmer que les défauts de RB1 sont un mécanisme de résistance des MPM aux inhibiteurs de CDK4/6 et pour identifier d'autres mécanismes possibles de résistance (amplification de CCNE1, ...). Pour cela des échantillons issus du projet MESOMICS sont demandés à la Mesobank.

En interrogeant ces échantillons avec de marqueurs IHC p16, KI67 et l’ histotype, nous pourrions déterminer de MPMs caractérisés par une très forte coloration p16, qui seraient donc intrinsèquement résistants à l'inhibition de CDK4/6. Nous pourrions également déterminer si de telles tumeurs sont enrichies dans un histotype particulier.

L’équipe du Pr Xavier Bisteau à l’Université Libre de Bruxelles est le resposable de traitement global des données.